Sindromul Down - Medicinescențe noi perspective terapeutice
Jean Maurice Delabar *
Unitatea de biologie funcțională și adaptativă (BFA), EAC CNRS 4413, Université Paris Diderot, 3, rue Marie-Andrée Lagroua-Weill-Hallé, clădirea Lamarck, 75205 Paris, Franța
Trisomia 21 a fost descrisă pentru prima dată ca un sindrom la mijlocul secolului al XIX-lea și asociat cu o anomalie cromozomică o sută de ani mai târziu: cea mai importantă caracteristică a acestui sindrom este o întârziere mentală de intensitate variabilă. Cartarea moleculară și secvențierea ADN-ului au permis identificarea conținutului genetic al cromozomului 21. Analizele cantitative moleculare au indicat faptul că trisomia induce o supraexpresie pentru o mare parte a genelor triplicate și dereglează căi care implică gene non-HSA21. Împreună cu descrierea fiziologică a modelelor murine care supraexprimă genele ortoloage, aceste date au permis elaborarea ipotezelor cu privire la cauza afectării cognitive. Din aceste ipoteze și folosind modele murine este acum posibil să se evalueze eficiența diferitelor strategii terapeutice. Această lucrare revizuiește aceste noi perspective pornind de la strategiile care vizează nivelul ARN-urilor HSA21 sau proteinelor HSA21; apoi descrie metode care vizează activități fie ale proteinelor implicate în căile ciclului celular, fie ale proteinelor care controlează plasticitatea sinaptică. Este promițător că strategiile care vizează gene specifice sau căi specifice dau deja rezultate pozitive.
Principalele căi vizate de diferitele strategii terapeutice implementate în modelele de șoarece. Majoritatea acestor molecule acționează asupra receptorilor de membrană, cu excepția EGCG, care vizează atât proteina citosolică, cât și proteina nucleară, Dyrk1a.
Prozac ® și neurogeneză (Figurile 1 și 2). Cercetarea mecanismelor de memorie și a deficitelor de învățare observate la șoarecii Ts65Dn a determinat unii autori să evalueze neurogeneza din girusul dentat. Au constatat o scădere a neurogenezei în comparație cu animalele euploid. Administrarea cronică de antidepresive (cum ar fi Prozac ®, numită și fluoxetină) ajută la contracararea aspectelor comportamentale negative induse de stres și depresie acționând asupra receptorului serotoninei și creșterea neurogenezei. Pentru a determina dacă neurogeneza indusă de antidepresive este eficientă și la șoarecii Ts65Dn, o echipă a tratat șoareci tineri Ts65Dn (2,5 luni) pentru o perioadă prelungită (24 de zile) cu fluoxetină. Acești autori raportează creșteri semnificative ale neurogenezei în hipocamp [12].
Molecule utilizate în testele terapeutice la modelele de șoareci. Fluoxetină: clorhidratul de fluoxetină este un medicament antidepresiv utilizat în tratamentul depresiei. Este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei. Pentilenetetrazol: De asemenea, numit cardiazol sau PTZ, este un antagonist al GABA. A fost folosit ca stimulator cardiac și respirator. Droxidopa: L-treo-dihidroxifenilserina este un agent psihoactiv transformat în norepinefrină (sau norepinefrină). Memantina: Este o substanță activă, oferită în tratamentul bolii Alzheimer, care acționează prin blocarea receptorilor NMDA. Gallat de epigalocatechină: este cel mai abundent dintre catehine din ceaiul verde; activitatea sa antioxidantă este recunoscută și este considerată un agent anticancerigen.
Proteinele de plasticitate sinaptică
Căile GABAergice. Cercetările anterioare au sugerat că deficiențele cognitive la șoarecii Ts65Dn nu se datorează unor anomalii evidente în neuroanatomie, ci mai degrabă o scădere selectivă a numărului de sinapse excitatorii din creier și modificări corespunzătoare ale conectivității sinaptice. Aceste rezultate sunt confirmate de studii in vitro care arată că un exces de acid γ-aminobutiric (GABA), unul dintre principalii neurotransmițători și neuromodulatori, provoacă un exces de inhibiție corespunzător unei afectări a proprietăților potențării pe termen lung, cum ar fi cea observată la șoarecele Ts65Dn (Figura 1). Când se administrează o doză neepileptogenă de picrotoxină, un antagonist necompetitiv al GABA, se observă îmbunătățirea memoriei în procesul de recunoaștere a obiectelor. Un tratament per os este, de asemenea, eficient în acest test. Un alt studiu a folosit labirintul de apă al lui Morris pentru a evalua învățarea spațială după tratamentul cu pentilenetetrazol (PTZ) și arată că pentilenetetrazolul (PTZ) are ca rezultat și performanțe îmbunătățite (timpul de întârziere pentru a ajunge la platformă), cu toate acestea o afectare a funcțiilor motorii [13, 14].
Calea noradrenalinei (Figura 1). Studiul deficitelor observate la șoarecii Ts65Dn și studiile la pacienții cu boala Alzheimer și sindromul Down sugerează o deficiență a norepinefrinei care ar duce la un deficit în învățarea contextuală. Măsurarea directă efectuată pe creierul șoarecilor Ts65Dn arată în mod eficient o cantitate redusă de norepinefrină. Administrarea droxidopa, un aminoacid sintetic care este metabolizat de o enzimă în neuronii care conțin norepinefrină, determină o creștere a neurotransmițătorului din hipocampus. Această procesare îmbunătățește performanța șoarecilor Ts65Dn procesate în teste de memorie contextuală. Pentru a depăși efectele secundare ale droxidopa în organism, autorii studiului propun să cupleze utilizarea droxidopa care pătrunde în bariera hematoencefalică cu carbidopa, un inhibitor al enzimei care permite metabolismul droxidopa care, la rândul său, nu treceți de această barieră [15].
Receptorii NMDA și administrarea memantinei
Receptorii NMDA (NMDAR) exercită un control molecular asupra plasticității sinaptice deoarece, atunci când sunt activați, determină deschiderea canalelor ionice. Acțiunea combinată a două gene ale HSA21, DSCR1 (Regiunea candidată a sindromului Down-1, numit și RCAN1) și DYRK1A, duce la reducerea activității calcineurinei și la o creștere medie a timpului de deschidere NMDAR. Memantina, un antagonist NMDAR necompetitiv, poate restabili parțial funcția fiziologică a NMDAR și poate îmbunătăți învățarea și memoria la aceste animale (Figura 1). O paradigmă pentru testarea memoriei contextuale (condiționarea fricii) arată performanțe îmbunătățite la șoarecii Ts65Dn atunci când sunt injectați cu soluție salină care conține memantină [16].