Știri - Fundația Charcot pentru cercetarea SLA

Într-un studiu retrospectiv amplu, s-a arătat că tiparul răspândirii paraliziei în SLA urmează un anumit tipar și că anumite grupuri musculare sunt mai afectate decât altele. Această caracterizare poate simplifica un diagnostic și influența criteriile de diagnostic.

fundația

  • Ludolph AC, Emilian S, Dreyhaupt J, Rosenbohm A, Kraskov A, Lemon RN, Del Tredici K, Braak H. Modelul parezei în SLA este în concordanță cu fiziologia proiecțiilor corticomotoneuronale la diferite grupuri musculare. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 2020 14 iulie: jnnp-2020-323331. doi: 10.1136/jnnp-2020-323331. Online înainte de tipărire. PMID: 32665323

Biomarkerii neurodegenerativi, în special neurofilamentele, au câștigat o importanță crescândă în diagnosticul și evaluarea prognostică a SLA în ultimii ani. Cu biomarkeri neurodegenerativi, SLA poate fi diferențiată de alte boli cu o mai mare certitudine. În plus, rezultatele cercetărilor noastre arată că o declarație prognostică despre evoluția ulterioară a bolii poate fi concluzionată de la nivelul neurofilamentelor. Neurofilamentele sunt, de asemenea, testate ca obiective finale în studiile clinice intervenționale.
Neurofilamentele sunt în prezent examinate în studiile de terapie clinică pentru a putea determina efectul medicamentului asupra bolii SLA într-un timp scurt.
Grupurile de cercetare din Ulm dezvoltă în prezent biomarkeri ALS suplimentari.

  • Al Shweiki MR, Steinacker P, Oeckl P, Hengerer B, Danek A, Fassbender K, Diehl-Schmid J, Jahn H, Anderl-Straub S, Ludolph AC, Schönfeldt-Lecuona C, Otto M. Neurofilament lanț ușor ca biomarker de sânge pentru a diferentia tulburarile psihiatrice de varianta comportamentala dementa frontotemporala. J Psychiatr Res. 2019 iunie; 113: 137-140. doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.03.019. Epub 2019 24 martie.
  • Oeckl P, Weydt P, Thal DR, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Proteomica în lichidul cefalorahidian și măduva spinării sugerează UCHL1, MAP2 și GPNMB ca biomarkeri și sprijină importanța căilor transcripționale în scleroza laterală amiotrofică. Acta Neuropathol. 2019 Nov 7. doi: 10.1007/s00401-019-02093-x. [Epub înainte de tipărire]
  • Verde F, Steinacker P, Weishaupt JH, Kassubek J, Oeckl P, Halbgebauer S, Tumani H, von Arnim CAF, Dorst J, Feneberg E, Mayer B, Müller HP, Gorges M, Rosenbohm A, Volk AE, Silani V, Ludolph AC, Otto M. Lanț ușor de neurofilament în ser pentru diagnosticul sclerozei laterale amiotrofice. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 2019 februarie; 90 (2): 157-164. doi: 10.1136/jnnp-2018-318704. Epub 2018 11 oct.
  • Steinacker P, Barschke P, Otto M. Biomarkeri pentru boli cu patologie TDP-43. Mol Cell Neurosci 2019; 97: 43-59
  • Verde F, Silani V, Otto M. Biomarcatori neurochimici în scleroza laterală amiotrofică. Curr Opin Neurol 2019; 32 (5): 747-757

S-ar putea arăta că apariția neuroinflamării în SLA/demență frontotemporală (FTD) este legată de faza simptomatică a bolii și că SLA și FTD diferă prin profilul lor neuroinflamator. Acest lucru ar putea avea un impact asupra dezvoltării unei SLA sau a unui FTD.

  • Oeckl P, Weydt P, Steinacker P, Anderl-Straub S, Nordin F, Volk AE, Diehl-Schmid J, Andersen PM, Kornhuber J, Danek A, Fassbender K, Fliessbach K; Consorțiul german pentru degenerarea frontotemporală a lobului, Jahn H, Lauer M, Müller K, Knehr A, Prudlo J, Schneider A, Thal DR, Yilmazer-Hanke D, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Profil neuroinflamator diferit în scleroza laterală amiotrofică și demența frontotemporală este legată de faza clinică. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 2019 ianuarie; 90 (1): 4-10. doi: 10.1136/jnnp-2018-318868. Epub 2018 17 sept

5-10% din toate bolile SLA pot fi urmărite înapoi la o mutație genică predominant dominantă. De la descoperirea primei mutații genetice cauzatoare de boli în gena SOD1 în 1993, au fost identificate peste 20 de alte gene. În Ulm, pe baza unei colecții de ADN ALS construită de-a lungul deceniilor, o mutație a genei KIF5A a fost descoperită recent în cazurile de ALS familiale. De mare interes este faptul că modificările secvenței (polimorfisme) ale genei KIF5A reprezintă, de asemenea, un factor de risc pentru forma sporadică a SLA. Nu numai descoperirea de gene noi, ci și mecanismele acestora, în special în prezent, patomecanismele unei mutații TBK1 au fost cercetate în continuare în ultimii ani.
Mai mult, o suprapunere a mutațiilor genice care apar în SLA ar putea fi descrisă nu numai în demența frontotemporală (C9ORF72), ci și în cazul ataxiei spinocerebeloase de tip 6.

  • Brenner D, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, cabinet B, Jordan B, Knehr A, Günther K, Hübers A, Zeller D, Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Strom TM, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; Rețeaua germană ALS MND-NET. Mutațiile KIF5A la punct fierbinte provoacă SLA familială. Creier 2018; 141 (3): 688-697
  • Brenner D, Sieverding K, Bruno C, Lüningschrör P, Buck E, Mungwa S, Fischer L, Brockmann SJ, Ulmer J, Bliederhäuser C, Philibert CE, Satoh T, Akira S, Boillée S, Mayer B, Sendtner M, Ludolph AC, Danzer KM, Lobsiger CS, Freischmidt A, Weishaupt JH. Pierderea heterozigotă de Tbk1 are efecte opuse în stadiile incipiente și tardive ale SLA la șoareci. J Exp Med. 2019 4 februarie; 216 (2): 267-278. doi: 10.1084/jem.20180729. Epub 2019 11 ianuarie.
  • Brenner D, Müller K, Gastl R, Gorges M, Otto M, Pinkhardt EH, Kassubek J, Weishaupt JH, Ludolph AC. Analiza lungimilor repetate CACNA1A CAG la pacienții cu SLA familială. Îmbătrânirea neurobiolului. 2019 februarie; 74: 235.e5-235.e8. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.09.019. Epub 2018 22 sept.
  • Brenner D, Rosenbohm A, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, cabinet B, Jordan B, Knehr A., Günther K, Hübers A, Zeller D, Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; Rețeaua germană ALS MND-NET. Răspuns: Atrofia musculară distală a coloanei vertebrale cu debut la adulți: un nou fenotip asociat cu mutații KIF5A. Creier 2019; 142 (12): e67
  • Brenner D, Weishaupt JH. Actualizare asupra geneticii sclerozei laterale amiotrofice. Curr Opin Neurol 2019; 32 (5): 735-739
  • Catanese A, Olde Heuvel F, Mulaw M, Demestre M, Higelin J, Barbi G, Freischmidt A, Weishaupt JH, Ludolph AC, Roselli F, Boeckers TM. Acidul retinoic înrăutățește afectarea autofagiei dependente de ATG10 în motoneuronii TBPS-mutant derivati ​​din hiPSC prin acumularea SQSTM1/p62. Autofagie. 2019 2 aprilie: 1-19. doi: 10.1080/15548627.2019.1589257. [Epub înainte de tipărire]
  • Dekker AM, Diekstra FP, Pulit SL, Tazelaar GHP, van der Spek RA, van Rheenen W, van Eijk KR, Calvo A, Brunetti M, Damme PV, Robrechte W, Hardiman O, McLaughlin R, Chiò A, Sendtner M, Ludolph AC, Weishaupt JH, Pardina JSM, van den Berg LH, Veldink JH. Analiza matricii Exome a variantelor rare și joase în scleroza laterală amiotrofică. Sci Rep. 2019 11 aprilie; 9 (1): 5931. doi: 10.1038/s41598-019-42091-3.
  • Daria T, Müller K, Oidovdorj G, Baatar K, Boldbaatar P, Sarangerel J, Rentsenbat M, Turbat S, Yadamsuren E, Weydt P, Dambasuren B, Bosookhuu O, Banzrai C, Damchaa B, Pinkhardt EH, Rosenbohm A, Högel J., Andersen P, Borck G, Batmunkh M, Ludolph AC, Weishaupt JH. Genotipuri de scleroză laterală amiotrofică în Mongolia. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 2019 29 iulie. Pii: jnnp-2019-320640. doi: 10.1136/jnnp-2019-320640. [Epub înainte de tipărire]
  • Tazelaar GHP, Dekker AM, van Vugt JJFA, van der Spek RA, Westeneng HJ, Kool LJBG, Kenna KP, van Rheenen W, Pulit SL, McLaughlin RL, Sproviero W, Iacoangeli A, Hübers A, Brenner D, Morrison KE, Shaw PJ, Shaw CE, Panadés MP, Mora Pardina JS, Glass JD, Hardiman O, Al-Chalabi A, van Damme P, Robrechts W, Landers JE, Ludolph AC, Weishaupt JH, van den Berg LH, Veldink JH, van Es MA; Proiect MinE ALS Sequencing Consortium. Asocierea NIPA1 repetă expansiuni cu scleroză laterală amiotrofică într-o mare cohortă internațională. Îmbătrânirea neurobiolului 2019; 74: 234.e9-234.e15

Grupul Ulm se ocupă cu experiența și calitatea vieții pacienților cu SLA de mult timp sub îndrumarea prof. Lule. Într-un studiu publicat recent s-a arătat că chiar și pacienții SLA afectați grav, în majoritate, au prezentat o bună calitate a vieții și nu au semne de depresie relevantă clinic. Deficiențele motorii nu s-au reflectat automat într-o calitate slabă a vieții. Toți pacienții participanți ar alege din nou intervențiile actuale care susțin viața și au arătat o voință clară de a trăi. Aceste fapte sunt adesea subestimate de rude și de cei din jur.

  • Kuzma-Kozakiewicz M, Andersen PM, Ciecwierska K, Vázquez C, Helczyk O, Loose M, Uttner I, Ludolph AC, Lulé D. Un studiu observațional privind calitatea vieții și preferințele pentru a susține viața într-un stat blocat. Neurologie. 2019 7 aug. Pii: 10.1212/WNL.0000000000008064. doi: 10.1212/WNL.0000000000008064. [Epub înainte de tipărire]
  • Lulé D, Kübler A, Ludolph AC. Principii etice în îngrijirea medicală centrată pe pacient pentru a sprijini calitatea vieții în scleroza laterală amiotrofică. Neurol frontal. 2019 22 martie; 10: 259. doi: 10.3389/fneur.2019.00259. eCollection 2019. Recenzie.

Demența frontotemporală (FTD) poate apărea ca o boală independentă, dar și împreună cu SLA. O mutație a genei C9ORf72 sau a genei TBK1 poate duce fie la FTD sau ALS, fie la apariția ambelor boli (ALS/FTD).
Neuropsihologic, s-a examinat modul în care cele două boli pot fi diferențiate și delimitate neuropsihologic. S-ar putea arăta că dezvoltarea profilului cognitiv și comportamental la pacienții cu tabloul clinic al SLA predominant motorie diferă semnificativ de anomaliile psihocognitive ale pacienților cu o variantă comportamentală a FTLD. Acest aspect confirmă suspiciunea că factorii declanșatori (posibil genetici) sunt deja decisivi în faza preclinică în ceea ce privește dacă o boală predominant motorie sau o boală de comportament și cognitivă se dezvoltă în cursul următor.

  • Lulé DE, Aho-Özhan HEA, Vázquez C, Weiland U, Weishaupt JH, Otto M, Anderl-Straub S, Semler E, Uttner I, Ludolph AC. Povestea reluării continuumului ALS-FTD: mai degrabă două entități distincte. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 2019 mai; 90 (5): 586-589. doi: 10.1136/jnnp-2018-318800. Epub 2018 26 septembrie.

În Ulm, studiile clinice cu scopul îmbunătățirii terapiei sunt efectuate continuu, de asemenea, în cadrul rețelei germane de terapie (ALS/MND Netz). Participarea și ajutorul celor afectați și al familiilor lor este esențială. Studiul ROCk-ALS de Faza IIA cu Fasudil, condus de Prof. Dr. Paul Lingor (München) în 2019. Recrutarea este în prezent în desfășurare.

Lingor P, Weber M, Camu W, Friede T, Hilgers R, Leha A, Neuwirth C, Günther R, Benatar M, Kuzma-Kozakiewicz M, Bidner H, Blankenstein C, Frontini R, Ludolph A, Koch JC; Anchetatorii ROCK-ALS. ROCK-ALS: Protocol pentru o încercare de siguranță, tolerabilitate și eficacitate a inhibitorului Rho kinazei (ROCK) Fasudil în scleroza laterală amiotrofică, controlată placebo, dublu-orb, fază IIa Neurol frontal. 2019 27 martie; 10: 293. doi: 10.3389/fneur.2019.00293. eCollection 2019.

În plus, studiul TOLCAL a început în decembrie 2019, cu scopul de a evalua un nivel ridicat de grăsimi vs. Alimente suplimentare bogate în carbohidrați, bogate în calorii. Acest studiu de urmărire se bazează pe studiul anterior LIPCAL, care a arătat că, în special la pacienții cu SLA progresivă rapidă, care pierd în greutate („catabolici”), o dietă suplimentară bogată în grăsimi și bogată în calorii a putut crește timpul de supraviețuire. Acest lucru este în conformitate cu studiile actuale conform cărora un IMC mai mare la diagnostic este asociat cu un prognostic mai bun. Următorul studiu TOLCAL are patru brațe. Într-un braț, numărul suplimentar de calorii este dublat în comparație cu studiul LIPCAL, în timp ce un alt braț conține alimente suplimentare bogate în carbohidrați. Durata studiului este de 6 luni.

  • Ludolph AC, Dorst J, Dreyhaupt J, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Meyer T, Petri S, Hermann A, Emmer A, Grosskreutz J, Grehl T, Zeller D, Boentert M, Cabinet B, Prudlo J, Winkler AS, Gorbulev S, Roselli F, Schuster J, Dupuis L; Grupul de studiu LIPCAL-ALS. Efectul nutriției cu conținut caloric ridicat asupra supraviețuirii în scleroza laterală amiotrofică. Ann Neurol. 2019 Dec 17. doi: 10.1002/ana.25661. [Epub înainte de tipărire]
  • Dorst, Johannes & Dupuis, Luc & Petri, Susanne & Kollewe, Katja & Abdulla, Susanne & Wolf, Joachim & Weber, Markus & Czell, David & Burkhardt, Christian & Hanisch, Frank & Vielhaber, Stefan & Meyer, Thomas & Frisch, Gabriele și Kettemann, Dagmar și Grehl, Torsten și Cabinet, Bertold și Ludolph, Albert. (2015). Gastrostomia endoscopică percutanată în scleroza laterală amiotrofică: un studiu observațional prospectiv. Jurnal de neurologie. 262.10.1007/s00415-015-7646-2.
  • Dorst J, Schuster J, Dreyhaupt J, Witzel S, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Petri S, Meyer T, Grehl T, Hermann A, Jordan B, Grosskreutz J, Zeller D, Boentert M, Closet B, Prudlo J., Winkler AS, Gorbulev S, Roselli F, Dupuis L, Otto M, Ludolph AC. Efectul nutriției cu conținut caloric ridicat asupra nivelurilor serice ale lanțului ușor al neurofilamentelor în scleroza laterală amiotrofică. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 2020 septembrie; 91 (9): 1007-1009. doi: 10.1136/jnnp-2020-323372. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32788256.

Am putut arăta că ventilația neinvazivă poate reduce simptomele retenției crescute de CO2 datorită activității respiratorii reduse în cazul slăbiciunii musculare a mușchilor respiratori. Calitatea somnului a crescut semnificativ odată cu ventilația. Aceste efecte s-au dovedit a fi de lungă durată. Ventilația neinvazivă și setarea corectă a acesteia reprezintă o piatră de temelie în tratamentul SLA. O adaptare a unei ventilații neinvazive este oferită în cadrul companiei la noi.