Tema de cercetare AD (H) D într-un model animal

Dacă studiile nu diferențiază acest lucru, se poate presupune în mod regulat că șobolanii Wistar-Kyoto (WKY) se referă la modelul neafectat.

La șobolani, glucocorticoidul predominant este corticosteronul, în loc de cortizolul predominant la om.

Faptul că aceste modele animale își exprimă tulburările numai pe baza structurii lor genetice și fără influența stresului timpuriu al copilăriei este un argument puternic pentru faptul că anumite gene singure au propriul lor drum spre dezvoltarea tulburărilor mentale, cum ar fi de ex. AD (H) S reprezintă și că cele două căi de gene singure și gene + mediu coexistă.

Interesant este faptul că descoperirile despre SHR nu slăbesc teoria că AD (H) D (ca multe alte tulburări mentale) îi cauzează simptomele printr-o perturbare a axei HPA, ci o întăresc enorm - deoarece SHR arată deja pe baza predispoziției lor genetice o axă HPA defectă .

Conținutul acestei pagini

1. Perturbarea modelului animal numai prin gene

Liniile respective de șobolani au o definiție genetică clară. Toate animalele au aceleași variante genetice. Creșterea acestor animale nu implică stres. Șobolani hipertensivi spontan (SHR): linii directoare pentru reproducere, îngrijire și utilizare; Academii Naționale, 1976 - 20 de pagini '> (3)
Acest lucru indică faptul că anumite constelații genetice pot provoca tulburări psihologice chiar și fără influențe suplimentare de mediu stresante, adică formula gene + mediu este un model de etiologie comun, dar nu exclusiv, pentru tulburări psihologice.

Interesant este că primele generații de SHR au avut o problemă masivă de canibalism la nou-născuți. Între timp, această problemă a fost rezolvată prin menținerea mamelor șobolani însărcinate în izolare până la o anumită vârstă pentru tineri. Ar fi interesant să aflăm dacă SHR prezintă un comportament special față de animalele tinere în alte moduri.

Nu este clar dacă tiparele neurologice de acțiune la ființele vii cu AD (H) D, care se dezvoltă datorită unei cauze exclusiv genetice, sunt identice cu cele care au suferit leziuni permanente ale axei HPA din cauza experiențelor de stres care coincid cu dispoziția genetică. Credem că acest lucru este puțin probabil.
Rezultatele studiilor asupra SHR, precum și asupra substrainului tulpinii Wystar Kyoto, care servește ca model ADS, ar trebui tratate cu un anumit grad de precauție până când această întrebare este clarificată.

2. Șobolan spontan (ly) hipertensiv (SHR)

Importanța SHR ca model AD (H) S ar trebui evaluată corespunzător. La fel cum ar trebui să existe puține îndoieli la om că există foarte multe căi diferite de dezvoltare AD (H) S (există sute, dacă nu chiar mii de gene implicate, care sunt susceptibile să acționeze în compoziții foarte diferite la cei afectați), este SHR nu singurul model valid pentru AD (H) D, ci un posibil model pentru AD (H) D. Dacă 1000 de gene ar fi de fapt implicate și ar avea o pondere egală și aceeași distribuție, ar exista, pur aritmetic, 1.000.000 de posibilități de modul în care ar putea fi compuse. Cu siguranță nu toate genele candidate au aceeași influență și aceeași frecvență, dar modul de gândire arată că constelația genetică unică a SHR este doar una dintre multele posibile constelații genetice ale AD (H) D.

2.1. Răspunsul la stres a axei HPA intensiv în SHR comparativ cu WKY

răspunsuri crescute ale corticosteronului la sângerări și stres eteric
Notă: Deoarece SHR este un model pentru ADHD și nu pentru ADD, ne-am aștepta la răspunsuri aplatizate la corticosteron de stres, așa cum se arată în alte studii Yamori, Ooshima, Okamoto (1973): Metabolismul corticosteroizilor suprarenali la șobolanii hipertensivi spontan; Japanese Heart Journal/14 (1973) 2; https://doi.org/10.1536/ihj.14.162'>(10) au fost găsite
niveluri crescute de corticosteron bazal
Notă: scăderea nivelului de cortizol bazal se găsește de obicei la persoanele cu ADHD sau ADD
scăderea răspunsurilor plasmatice ACTH la sângerare și stres eteric
răspunsuri ACTH plasmatice mai mici la injecția iv CRH
răspunsuri ACTH plasmatice identice cu vasopresina
concentrații mai mici de CRH în hipotalamus (eminență mediană), glanda pituitară posterioară și cortexul cerebral
scăderea eliberării CRH din hipotalamus
răspuns identic CRH la 56 mM KC1

La ambele specii, glandele suprarenale, care sunt sursa glucocorticoizilor pentru axa HPA, au fost eliminate

răspunsul ACTH la stres este identic
concentrațiile de CRH în hipotalamus (eminență mediană) sunt identice
prevenirea dezvoltării tensiunii arteriale crescute în SHR

Corticosteronul administrat ca substitut a restabilit creșterea tensiunii arteriale în SHR.

Aceste rezultate o sugerează,

că axa HPA este supra-activată în SHR tânăr
că un răspuns ACTH redus la stres, cum ar fi CRH, se datorează nivelurilor mai ridicate de corticosteron plasmatic
și că glucocorticoizii sunt esențiali pentru dezvoltarea hipertensiunii în SHR
că în ADHD (cu hiperactivitate) receptorul GR poate fi abordat prea slab, fie din cauza unui număr insuficient sau a sensibilității GR sau a unui număr excesiv de MR

Aldosteron la vârsta de 8 săptămâni
18-hidroxi-loxicoxicorticosteron (18-0H-D0C) 1 la vârsta de 12 săptămâni
Deoxicorticosteron (DOC) la vârsta de 20 de săptămâni
Corticosteron la vârsta de 12 și 20 de săptămâni.

2.2. Creșterea expresiei receptorului mineralocorticoid ca cauză a reacțiilor de stres a axei HPA supra-intensive în SHR

Acest lucru este de acord cu punctul nostru de vedere că ADHD (cu hiperactivitate) este cauzat sau controlat de o deteriorare a răspunsului GR în raport cu MR.
Ipotezăm că ADD ar putea fi, dimpotrivă, caracterizat printr-un număr redus de MR în raport cu GR.

MR reglează operațiile zilnice ale cortizolului. GR, pe de altă parte, sunt abordate numai atunci când nivelurile de cortizol sunt foarte mari și au funcția de a opri din nou axa HPA. În cazul unui exces de MR și a unui răspuns redus la stresul de cortizol (așa cum este tipic pentru ADHD), MR-urile neocupate absorb absorbția de cortizol, astfel încât GR nu sunt suficient de ocupate pentru a declanșa oprirea axei HPA.
Dacă, pe de altă parte, MR este subreprezentat sau răspunsul la stres de cortizol este excesiv (ca în ADS), GR se adresează prea repede și axa HPA este oprită prea des.

SHR castrat sau sterilizat a prezentat tensiune arterială redusă și un nivel crescut de cortizol bazal, Masubuchi, Kumai, Uematsu, Komoriyama (1982): Hirai Reducerea indusă de gonadectomie a tensiunii arteriale la șobolani adulți hipertensivi spontan. Acta Endocrinol 1 septembrie 1982 101 154-160, doi: 10.1530/acta.0.1010154 '> (14) care, în opinia noastră, contrar concluziei autorilor, ar putea indica faptul că un nivel de cortizol bazal prea scăzut (și o intensitate de reacție prea mică a HPA -Axis) care ar putea provoca hipertensiune. În plus, este clarificată legătura dintre stres, hormoni sexuali și tulburări mentale.

2.3. SHR și sistemul imunitar

2.3.1. Citokine crescute, chemokine, markeri ai stresului oxidativ, scăderea volumului PFC, creșterea receptorilor D2 la SHR tineri

niveluri crescute de citokine
niveluri crescute de chemokine
niveluri crescute de markeri pentru stresul oxidativ
scăderea volumului PFC
niveluri crescute de receptori de dopamină D2.

2.3.2. Citokinele normalizate, chemokinele, markerii pentru stresul oxidativ, au crescut hormoni steroizi în SHR mai vechi

niveluri normalizate de citokine
niveluri normalizate de chemokine
niveluri normalizate de markeri pentru stresul oxidativ
niveluri crescute de hormoni steroizi.

2.3.3. Modificări suplimentare ale valorilor imune în SHR

niveluri crescute de specii reactive de oxigen (ROS) în cortex, striat și hipocamp
scăderea activității glutation peroxidazei în PFC și hipocamp
scăderea nivelului de TNF-α în PFC, restul cortexului, hipocampului și striatului
scăderea nivelurilor de IL-1β în cortex
scăderea nivelului IL-10 în cortex .

2.3.4. Taurina a îmbunătățit markerii inflamației în SHR

2.4. Metabolismul colesterolului în PFC modificat de SHR; MPH revizuiește schimbarea

Acid 3-hidroximetilglutaric
Acid 3-fosfogliceric
Adenozin monofosfat
colesterolului
Lanosterol
o-fosfoetanolamină
Acid 3-hidroximetilglutaric.

Metaboliții modificați aparțin căilor metabolice ale colesterolului.
În cazul SHR, acest lucru a fost găsit în PFC

activitate scăzută a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductazei
- neschimbată de MPH
expresia scăzută a elementului regulator al sterolului care leagă proteina-2
- mărită cu MPH
expresie scăzută a transportorului de casete care leagă ATP A1
- mărită cu MPH .

2.5. Tensiunea arterială, sistemul nervos simpatic, hipertrofia cardiacă

În SHR, în comparație cu șobolanii WKY, au fost găsite

creșterea tensiunii arteriale sistolice
impuls simpatic crescut
Hipertrofie cardiacă și remodelare cardiacă.

Aceste abateri se corelează cu nucleul paraventricular al hipotalamusului (PVN)

niveluri mai ridicate de expresie a ARNm și proteine ale
- cutie de mobilitate ridicată 1 (HMGB1)
- receptor pentru produse finale avansate de glicație (RAGE)
- receptor de tip taxă 4 (TLR4)
- factor nuclear-kappa B (NF-κB)
- citokine asociate proinflamatorii
- Subunitate NADPH oxidază
niveluri crescute de specii reactive de oxigen
Activarea microgliei

nivel crescut de noradrenalină în plasma sanguină.

40 ng de calcitriol corespund 0,04 micrograme de vitamina D3. Cu o greutate de aproximativ 200 g/șobolan, aceasta ar trebui să corespundă cu 0,2 micrograme/kg greutate corporală. Doza zilnică recomandată D3 pentru om este de 0,12-1 micrograme sub supraveghere medicală atentă, ceea ce corespunde unei doze zilnice de 0,0125 micrograme/kg greutate corporală la 80 kg. Doza de D3 utilizată în studiu corespunde deci de 16 ori limita superioară a dozei zilnice recomandate pentru oameni. La o astfel de doză, ar fi de așteptat riscuri considerabile pentru sănătate la om.

2.6. expresia miARN în SHR modifică receptorul glucocorticoid

miR-138
miR-138 *
miR-34c *
miR-296
miR-494

2.7. Sinteza dopaminei afectată

2.8. Nivelurile tonice de GABA în hipocampus au scăzut

2.9. Efectul MPH asupra SHR

atenție sporită și abilități de memorie
impulsivitate scăzută dependentă de doză
Hiperactivitate
- nemodificat la doze mici și medii
- crescut la doze mari

Contrar părerii autorilor, nu vedem niciun motiv să punem la îndoială SHR ca model pentru ADHD. Deoarece AD (H) S este multifactorială și SHR este un model genetic genetic singular, SHR poate descrie doar o variantă a AD (H) S (care seamănă mai mult cu ADHD decât cu ADS). În același timp, rezultă că efectele SHR nu pot fi transferate tuturor bolnavilor de AD (H) S, dar că trebuie luate în considerare mecanismele neurofiziologice ale medierii simptomelor și efectelor individuale.

3. Alte modele animale pentru AD (H) S

- Hiperactivitate
- Impulsivitate
- neatenţie

3.1. Mouse-ul knockout DAT1

Mouse-ul DAT1 KO prezintă doar hiperactivitate și impulsivitate, activitatea DAT fiind redusă, în timp ce este crescută în AD (H) D.

3.2. Șoareci Coloboma (CM)

impulsivitate
Probleme de inhibiție
probabil și neatenție

3.3. Mouse-ul GIT1 knockout

Mouse-ul GIT1 knockout prezintă hiperactivitate, tulburări de învățare și pierderea memoriei ca simptome AD (H) D. Hiperactivitatea la șoarecii knockout GIT1 poate fi remediată prin amfetamină și metilfenidat.

3.4. Atxn7 Mouse supradimensionat

3.5. SHR/NCrl - șobolani și șobolani Wistar-Kyoto (WKY/NCrl)

3.6. Șoarece 6-OHDA

Șoarecii 6-OHDA sunt șoareci în care celulele dopaminergice sunt distruse prin intermediul 6-hidroxidopaminei la 5 zile după naștere. Ele sunt, de asemenea, considerate un model AD (H) S.

Hiperactivitate (în câmpul liber) ca animale tinere
Deficitul de atenție la bătrânețe
Impulsivitate la bătrânețe (sarcină cu timp de reacție în cinci variante)
comportament asemănător fricii (în testul Elevated plus Labyrinth)
comportament antisocial (în interacțiunea socială)
scăderea funcțiilor cognitive (probleme cu recunoașterea obiectelor noi).

3.7. Șobolan knockout Sprague-Dawley LPHN3

Ultima actualizare pe 4 noiembrie 2020 la ora 12:50