Terapia cu Zuclopenthixol la adulții cu dizabilități psihice cu comportament agresiv

De la Clinica pentru Psihiatrie pentru Copii și Adolescenți Director: Profesor Dr. med. F. Häßler terapia zuclopenthixol la adulți cu handicap mental cu comportament agresiv Analiza corelației și urmărirea disertației inaugurale pentru obținerea diplomei universitare de doctor în medicină la Facultatea de Medicină a Universității din Rostock prezentată de Vera Schwarz Rostock 2012

terapia

I Decan: Prof. Dr. med. E. Reisinger 1 recenzor: Prof. Dr. med. habil. F. Häßler, Clinica pentru Psihiatrie, Neurologie, Psihosomatică și Psihoterapie în copilărie și adolescență, Universitatea din Rostock 2. Recenzor: Prof. Dr. med. habil. D. Schläfke, Clinica pentru Psihiatrie Legală, Universitatea din Rostock 3 Recenzor: Prof. Dr. rer. nat. C. Hiemke, Clinica de Psihiatrie și Psihoterapie, Universitatea din Mainz Data depunerii: 19.10.2012 Data apărării: 16.04.2013

III Cuprins Lista cifrelor Lista tabelelor Lista abrevierilor VI VIII IX 1 Introducere 1 2 Noțiuni de bază 4 2.1 Monitorizarea terapeutică a medicamentelor în psihiatrie 4 2.1.1 Dezvoltarea TDM 5 2.1.2 Metode pentru determinarea concentrației 6 2.1.3 Indicații ale TDM 7 2.1.4 TDM și dizabilități mintale 9 2.1.5 TDM și farmacogenetică 10 2.2 Dizabilitate intelectuală 10 2.2.1 Definiție 11 2.2.2 Clasificare 12 2.2.3 Prevalență 14 2.2.4 Etiologie 15 2.2.5 Comorbidități 15 2.2.6 Diagnostice 16 2.2.7 Terapie 18 2.2.8 Discapacitate intelectuală și agresivitate 20 2.3 Zuclopenthixol 24 2.3.1 Proprietăți farmacologice 24 2.3.2 Aplicație clinică și situație de studiu 25 2.3.3 Dozaj și nivel plasmatic 26 3 Întrebări 27 4 Ipoteze 28 5 Colectivul pacientului și metode 29

IV 5.1 Proiectarea studiului 29 5.2 Procedura de studiu 31 5.3 Pacientul colectiv 32 5.4 Testarea medicației 34 5.5 Variabilele clinice de măsurare 34 5.5.1 MOAS - variabila de eficacitate primară 34 5.5.2 Variabile de eficacitate secundare 35 5.6 Extragerea sângelui și metodologia de laborator 36 5.7 Metoda de evaluare 36 5.8 Metode statistice pentru analiza datelor 38 6 Rezultate 39 6.1 Demografie pe grup de pacienți 39 6.1.1 Subdiviziune după sex 39 6.1.2 Subdiviziune pe grupe de vârstă 39 6.1.3 Dependența variabilelor vârstă, sex și IMC 40 6.1.4 Co-medicație 40 6.2 Corelații 41 6.2.1 Populația pacienților 42 6.2.2 Comparație după sex 47 6.2.3 Comparație în funcție de vârstă 48 6.3 Curs de timp 50 6.3.1 Întreaga populație de pacienți 50 6.3.2 Subdiviziune după sex 52 6.3.3 Subdiviziune în funcție de vârstă 57 7 Discuție 62 7.1 Semnificația și scopul lucrării 62 7.2 Corelații 62 7.2.1 Critica metodei 62

V 7.2.2 Ipoteze 64 7.3 Cursuri de timp 79 7.3.1 Critica metodei 80 7.3.2 Ipoteze 80 8 Rezumat 88 9 Teze 91 10 Bibliografie 92 11 Anexe XI

VII Figura 22: Valorile medii și deviația standard a DAS pe parcursul studiului separate de vârsta de 60 de ani Figura 23: Valorile medii și abaterea standard a CGI pe parcursul studiului separate de vârsta de 60 de ani Figura 24: Valorile medii și abaterea standard a NOSIE pe parcursul studiului separate de vârsta de 61 de ani

IX Lista abrevierilor BMI CGI CYP450 DAS DSM EM HPLC HWZ i.m. i.v. ICD-10 mg/d MOAS MW n NOSIE p PM r SD TDM UM Indicele masei corporale Impresia globală clinică Citocromul P450 Programul de evaluare a dizabilității Manual de diagnosticare și statistic al tulburărilor mintale (American Psychiatric Association) metabolizator extins cromatografie lichidă de înaltă performanță cromatografie lichidă de înjumătățire intramusculară intravenoasă Clasificare internațională de boli, a 10-a revizuire (OMS) Miligrame pe zi Scala modificată de agresivitate excesivă Numărul mediu de asistenți medicali Scala de observare pentru evaluarea internată Valoare de semnificație metabolizator slab Coeficient de corelație în conformitate cu deviația standard Spearman Monitorizare terapeutică a medicamentelor metabolizator ultra extensiv V1 Vizită 1 V3 Vizită 3 V9 Vizită 9

3 Noile informații farmacologice sunt destinate să contribuie la optimizarea farmacoterapiei agresivității persoanelor cu handicap mintal. Decizia pentru sau împotriva măsurătorilor de rutină a nivelului plasmatic ar trebui făcută mai ușor. Toate acestea ar putea duce la o îmbunătățire a calității vieții pentru persoanele cu handicap mintal cu astfel de tulburări.

27 3 Întrebări 1. Există o legătură între doza de zuclopentixol administrată și nivelul plasmatic respectiv și cum se caracterizează aceasta? 2. Există o legătură între nivelul plasmatic de zuclopentixol și efectul clinic și cum se caracterizează acest lucru? 3. Există o relație directă între doza de zuclopentixol administrată și efectul clinic (măsurat utilizând MOAS, DAS, CGI, NOSIE)? 4. Există diferențe de gen în ceea ce privește relația dintre doza de zuclopentixol, nivelul plasmatic și efectul clinic? 5. Există diferențe de vârstă în ceea ce privește relația dintre doza de zuclopentixol, nivelul plasmatic și efectul clinic? 6. Scorurile clinice MOAS, DAS, CGI și NOSIE se corelează între ele? 7. Cum se poate descrie cursul parametrilor doză de zuclopentixol, nivelul plasmatic și scorurile clinice (MOAS, DAS, CGI, NOSIE) în timpul perioadei de studiu și se pot trage concluzii din aceasta? 8. Există diferențe de vârstă sau sex în timp?

28 4 Ipoteze 1. Există o corelație semnificativă între nivelul dozei de zuclopentixol și nivelul plasmatic de zuclopentixol. Cu cât doza administrată este mai mare, cu atât este mai mare nivelul plasmatic rezultat. 2. Există o corelație semnificativă între nivelul plasmatic de zuclopentixol și efectul clinic (măsurat prin MOAS, DAS, CGI, NOSIE). 3. Există o corelație semnificativă între nivelul dozei de zuclopentixol și efectul clinic (măsurat prin MOAS, DAS, CGI, NOSIE). 4. Puterea corelațiilor este dependentă de sex. 5. Puterea corelațiilor depinde de vârstă. 6. Efectul Zuclopenthixolului apare în principal în faza inițială a tratamentului și chiar la doze mici. 7. Diferitele scoruri clinice (MOAS, DAS, CGI, NOSIE) indică rezultate similare. 8. Valorile medii ale dozei, nivelului și scorurilor clinice diferă între sexe pe parcursul studiului. 9. Valorile medii ale dozei, nivelului și scorurilor clinice diferă între grupele de vârstă pe parcursul studiului.

38 5.8 Proceduri statistice pentru analiza datelor Achiziția datelor, prezentarea și analiza statistică au fost efectuate cu Office Excel 2007 (Microsoft) și cu SPSS (pachetul statistic pentru științele sociale, versiunile 15.0 și 19.0). Testul Kolmogorov-Smirnov (cu corecție de semnificație conform lui Lilliefors) a fost utilizat pentru a verifica distribuția normală a parametrilor chestionați. Relațiile dintre variabilele doză, nivel și parametri de eficacitate au fost calculate pentru valori normal distribuite și ordinale utilizând analiza de corelație bivariantă, neparametrică, conform lui Spearman. Coeficientul de corelație r ia valori cuprinse între -1 și +1. Valorile> 0 descriu o relație pozitivă, valorile 0,9 pentru o corelație foarte mare. Investigația pentru o diferență semnificativă a valorilor medii a fost efectuată cu o distribuție non-normală utilizând testul Mann-Whitney U pentru probe independente și testul Wilcoxon pentru probe dependente. Dependența de variabile a fost verificată cu testul χ². Nivelul de semnificație p a fost determinat pentru toate testele menționate. valorile p 0,05 sunt considerate nesemnificative, valorile p