Terapie de substituție hormonală și endometru
Riscul de hiperplazie în timpul terapiei numai cu estrogeni la femeile cu uter intact poate fi redus la minimum prin substituirea ciclică sau continuă cu un progestin 1. Aceasta a fost concluzia la care a ajuns o analiză extinsă Cochrane din 2012 2 .
Utilizarea estrogenilor poate induce hiperplazie endometrială
Dozele de estrogen utilizate de obicei în substituția percutanată sau orală induc creșterea endometrială la femeile aflate în postmenopauză sub monoterapie 3, 5, 14. În studiul PEPI, incidența hiperplaziei endometriale atunci când a fost tratată cu 0,625 mg estrogeni de iapă conjugați zilnic pe cale orală a fost de aproximativ 20% după un an și 62% după trei ani 4. La doza uzuală de 50 μg/zi (plasture), hiperplazia a apărut în cazuri individuale după 3 luni de utilizare 6. Pentru un gel de estradiol, dozele zilnice de 1,25 și 2,5 g de gel (corespunzătoare 0,75 și 1,5 mg de estradiol) au fost utilizate în studiul prospectiv, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, multicentric timp de 12 săptămâni 7. Au existat 2 cazuri de hiperplazie simplă/focală la sfârșitul studiului, nu în grupul de tratament cu placebo sau în grupul de tratament cu gel de 1,25 g, ci în grupul cu doză de gel de 2,5 g. Deși dependența de doză a stimulării endometriale de către estrogeni a fost bine documentată, necesitatea adăugării unui progestogen la femeile cu uter este întotdeauna evidențiată chiar și atunci când se utilizează preparate de estrogen cu doze foarte mici (sistemice) 6, 8, 9, 10, 11 .
Terapie combinată pentru protecția endometrială
Riscul de hiperplazie în timpul terapiei cu estrogeni la femeile cu uter intact poate fi redus la minimum prin substituirea ciclică sau continuă cu un progestin 1. Aceasta a fost concluzia la care a ajuns o analiză amplă Cochrane din 2012 2. După doar un an de utilizare a unei terapii combinate estrogen-progestin, a existat o reducere semnificativă a riscului de hiperplazie endometrială comparativ cu o doză unică de estrogen.
Cu toate acestea, există și indicații din studiile observaționale care sugerează că siguranța endometrială poate fi în general limitată prin adăugări secvențiale de progestogen pe o perioadă de tratament mai mare de 5 ani 12 .
În studiul WHI pe o perioadă de 5,6 ani în brațul de studiu cu utilizare continuă de estrogeni de iapă conjugată (CEE) și acetat de medroxiprogesteron (MPA), s-a determinat un risc comparabil de cancer endometrial ca în cazul placebo (0,06 vs. 0,07%); HR 0,83; IC 95% 0,49-1,40) 13. Informații importante privind riscul de cancer endometrial sub HRT au fost deja obținute din studiul PEPI (Intervenție postmenopauză estrogen/progestin) 4, 14. În acest studiu de trei ani, prospectiv, controlat cu placebo, multicentric, eficacitatea MPA și a progesteronului micronizat a fost comparată cu placebo. 875 de femei în postmenopauză nehisterectomizate au fost repartizate aleatoriu la unul dintre următoarele tratamente pe un ciclu de 28 de zile:
- Placebo;
- estrogeni equini conjugați (CEE), 0,625 mg/zi;
- 0,625 mg/zi CEE + 2,5 mg/zi MPA continuu;
- 0,625 mg/zi CEE + 10 mg/zi MPA ciclic (12 zile);
- 0,625 mg/zi CEE + 200 mg/zi progesteron micronizat ciclic (12 zile).
Femeile alocate terapiei cu estrogeni au fost foarte susceptibile de a dezvolta hiperplazie simplă, complexă sau atipică, cu o incidență de 62% la trei ani. În schimb, rata de hiperplazie la femeile din grupul placebo a fost foarte scăzută, la 1,6% după trei ani. La participanții la studiu care au primit una dintre cele trei terapii cu estrogen plus progestin, s-au constatat rate de hiperplazie comparabile cu ratele la femeile din grupul placebo. Nu au existat diferențe semnificative între utilizarea ciclică și continuă a MPA. Progesteronul micronizat a fost la fel de eficient ca cele două terapii MPA în protejarea endometrului de modificările hiperplazice asociate cu terapia cu estrogeni.
Progesteron micronizat oral pentru protecție endometrială
Prin oral secvențial Dacă se utilizează zilnic 200 mg de progesteron, hiperplazia endometrială poate fi prevenită prin terapia cu estrogeni. Acest lucru a fost dovedit în ample studii clinice 14, 15, 16. Studiul american PEPI din SUA, în care un total de 875 de femei au fost tratate cu diferite regimuri de HRT timp de 3 ani, a inclus administrarea orală de 200 mg progesteron micronizat zilnic timp de 12 zile pe lună ca adaos la o doză standard de 0,625 mg estrogeni de mare conjugată ( CEE) zilnic. Cu această formă de adăugare de progestogen și cu adăugarea secvențială sau continuă de medroxiprogesteron acetat (MPA), s-a constatat că incidența hiperplaziei endometriale este similară cu cea cu placebo (1-4% dintre femei), în timp ce utilizarea de 3 ani a estrogenului a crescut numai la 62% dintre femei astfel de hiperplazii.
Studiul randomizat, dublu-orb, KEEPS documentează, de asemenea, la 452 de femei cu uter (comparativ cu 275 de utilizatori placebo) că 200 mg progesteron pe zi pe cale orală timp de 12 zile pe ciclu de 28 de zile în combinație cu estrogeni conjugați oral (0,45 mg/d) sau estradiolul transdermic (50 µg/d) asigură un tratament eficient și sigur al simptomelor menopauzei timp de 4 ani, care include modele de sângerare acceptabile și siguranță endometrială 17. Majoritatea celor 3 cazuri de cancer endometrial (placebo: 0) și 3 cazuri de hiperplazie endometrială (placebo: 1) au fost caracterizate prin creșterea grosimii endometriale, deși examinările ecografice vaginale de rutină nu au fost planificate.
Există, de asemenea, un studiu francez pe 18 luni, în care gelul de estradiol în doza standard de 1,5 mg estradiol/zi în 24 de zile dintr-un ciclu de 28 de zile pe parcursul a 18 luni plus fie acetat de clormadinonă (10 mg o dată pe zi), fie progesteron micronizat (200 mg o dată pe zi) au fost, de asemenea, administrate pe cale orală din ziua 11 până la 24 și nu s-au găsit hiperplazii endometriale sau rezultate mai grave. Rata amenoreei după 18 luni a fost, de asemenea, mai scăzută cu utilizarea progesteronului decât cu CMA (37 versus 12%) 15 .
În acord cu acest lucru, o analiză sistematică 18 asupra influenței progesteronului micronizat asupra endometrului a constatat că progesteronul micronizat oral la o doză de 200 mg pe zi, atunci când este administrat secvențial timp de 12-14 zile/lună, asigură protecție endometrială pentru un total de 5 ani de tratament.
Dacă se caută libertatea de sângerare, una este utilizare orală continuă comun al progesteronului. Diverse studii mai vechi cu aport aproape continuu au arătat că administrarea orală continuă de 100 mg progesteron este probabil suficientă pentru acest 19, 20, 21, 22. Societatea internațională pentru menopauză (IMS) își asumă, de asemenea, o protecție endometrială adecvată cu progesteron micronizat de 100 mg/zi cu o doză mică de estrogen (23. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că o doză mai mare de estrogen sau la pacienții cu un IMC mai mare, un progesteron mai mare Poate fi necesară dozarea pentru protecția endometrială.
Această recomandare de utilizare a fost confirmată recent de un studiu complex de fază III controlat cu placebo - studiul REPLENISH - în SUA 24, 25. La un total de 1.835 de femei aflate în postmenopauză, siguranța endometrială a combinației orale continue de estradiol (0,5-1 mg) plus progesteron (100-50 mg) a fost testată timp de 12 luni. 415 femei au primit o combinație de 1 mg estradiol și 100 mg progesteron, în timp ce 151 femei au fost plasate în grupul placebo. După un an de utilizare continuă, nici hiperplazia endometrială, nici cancerul endometrial nu au fost găsite în niciunul dintre grupuri.
Un studiu din 2014 care a evaluat datele din studiul E3N pentru a investiga efectele diferiților progestogeni asupra dezvoltării cancerului endometrial a concluzionat că progesteronul micronizat și utilizarea pe termen lung a didrogesteronei oferă o protecție insuficientă împotriva cancerului endometrial 26. Cu toate acestea, există unele limitări ale studiului. Printre altele, nici dozajul, nici tipul de aplicare (ciclic, continuu) nu sunt cunoscute pentru grupul în care s-a produs cancerul endometrial sau precursorii acestuia. Societatea internațională pentru menopauză (IMS) suspectează o dozare sau o complianță insuficiente ca fiind cauza riscului crescut în acest studiu observațional 23. Conform IMS, o doză adecvată pentru o protecție endometrială adecvată pare suficientă fie cu 200 mg secvențial (10-14 zile), fie - așa cum s-a descris mai sus - cu 100 mg progesteron micronizat continuu cu doză mică de estrogen (23 .
Recomandări actuale pentru administrarea progestogenului ca protecție endometrială
În recomandările actuale ale experților și ale societăților internaționale specializate, se recomandă administrarea de progestin pentru a proteja endometrul atunci când femeile cu uter intact primesc terapie cu estrogen 18, 23, 27 .
Conform recomandărilor germane de utilizare de către diferite societăți specializate, terapia sistemică cu estrogeni ar trebui să fie combinată cu o doză suficient de lungă de progestine (12-14 zile pe lună sau adaos combinat continuu) la femeile cu uter .