Thieme E-Journals - Journal for Gastroenterology Abstract
Boala Wilson este cauzată de mutații ATP7B care duc la pierderea funcției ATP7B, o ATPază de tip P1 care transportă cuprul. Acest lucru are ca rezultat o acumulare de cupru în ficat și creier. Mouse-ul Atp7b -/- este un model animal pentru studierea toxicității hepatice a cuprului. La șoarecii Atp7b -/-, genele biosintezei colesterolului sunt exprimate într-un mod redus. Acest lucru are ca rezultat o reducere a conținutului de lipide serice. Pentru a testa acest lucru experimental, au fost examinate efectele deficitului de Atp7b prin încrucișarea cu șoarece Ldlr -/-, un model de șoarece pentru dezvoltarea aterosclerozei.
Au fost generați șoareci Ldlr -/- Atp7b -/- double knockout (DKO) și, după înțărcare la vârsta de 28 de zile, au primit o dietă bogată în colesterol timp de 16 săptămâni. La vârsta de 12 săptămâni, a fost prelevată o probă de sânge pentru a determina lipidele serice. La vârsta de 20 de săptămâni, șoarecii au fost sacrificați și sângele, ficatul, inima, artera brahiocefalie și aorta au fost îndepărtate. S-au efectuat determinarea lipidelor serice, examinarea histologică a țesutului hepatic și analize de exprimare a genei pe bază de microarrays în țesutul hepatic. Extensia aterosclerozei în BCA și rădăcina aortică a fost cuantificată.
La șoareci Ldlr -/- Atp7b -/-, 9 gene ale biosintezei colesterolului au fost exprimate la un nivel redus, inclusiv gena enzimei HMG-CoA reductază care limitează rata (3,6 ori). Spre deosebire de șoarecii Ldlr -/- Atp7b +/+, șoarecii DKO au prezentat celule hepatice grase semnificativ reduse (controale 61,3% grad II + III; DKO 76,2% grad 0 + I). Șoarecii Ldlr -/- Atp7b -/- au prezentat, de asemenea, o reducere semnificativă a conținutului de colesterol seric (3,8 ± 1,6 mmol/l; ♀ 2,7 ± 1,2 mmol/l) comparativ cu Ldlr la vârsta de 20 de săptămâni -/- Șoareci Atp7b +/+ (5,3 ± 2,6 mmol/l sau 4,9 ± 3,2 mmol/l; p ≤0,01). Formarea leziunilor aterosclerotice în rădăcinile aortice ale șoarecilor femele DKO (71400 ± 36500 µm 2) a fost semnificativ redusă comparativ cu martorii feminini (143 300 ± 79000 µm 2).
Acumularea de cupru la șoarecii Ldlr -/- Atp7b -/- are un efect direct asupra metabolismului lipidic și a ficatului gras și reduce gradul de ateroscleroză indusă experimental la șoarecii femele. Rezultatele indică o influență puternică a acumulării hepatice de cupru asupra metabolismului colesterolului.