Tiologia și patogeneza cancerului colorectal
Celule stem de colon/carcinom rectal
Se presupune că adenoamele apar probabil din celulele stem (celule stem ale mucoasei colonice sau celule stem adulte), dintre care 1-5 pot fi găsite în fiecare criptă de colon. Soarta ulterioară a adenomului depinde de alți factori, cum ar fi predispoziția genetică și influențele cancerigene și co-carcinogene.
Adenoame/polipi ca precursor al carcinomului
Precursorul cancerului colorectal este adenomul mucoasei colonului. Adenomul este o proliferare a epiteliului mucoasei cu diferențiere mai mică de celulele mucoasei normale, modificări structurale ale glandelor și de obicei creștere exofitică care iese în lumenul intestinal (adenom tubular sau vilos); mai rar este un adenom plat. La fel ca în cazul oricărei alte tumori, dezvoltarea moleculară de la adenom la carcinom este definită, cel puțin în principiu. Cu toate acestea, doar o mică parte din adenoame se transformă în cancer colorectal. Prevalența adenoamelor în colon/rect estimată din studiile de screening cu colonoscopie este de aproximativ 10% la copiii cu vârsta cuprinsă între 45 și 50 de ani, 15% la copiii cu vârsta cuprinsă între 50 și 75 de ani și 40% la copiii cu vârsta peste 80 de ani, cu o incidență mai mare la bărbați comparativ cu femeile. Jumătate dintre aceste adenoame se află în colonul distal și sigmoid.
Adenoamele din colonul distal nu mai cresc după vârsta de 60 de ani, în timp ce proporția adenoamelor localizate proximal continuă să crească. Acest lucru indică diferiți factori din geneza adenoamelor și, probabil, și a carcinoamelor din diferitele părți ale intestinului, care corespund diferitelor funcții ale diferitelor secțiuni ale colonului și rectului sau compoziția conținutului intestinal.
Studiile ulterioare după diagnosticarea unui adenom fie cu excizie completă, fie numai cu biopsie fără tratament suplimentar au arătat că rezecția adenomului reduce riscul dezvoltării ulterioare a cancerului colorectal la nivelul purtătorilor non-adenom - dar nu îl elimină în timp ce pacienții cu adenom reținut au avut un risc de 8 ori de a dezvolta cancer colorectal.
Timpul de la descoperirea unui adenom până la apariția unui carcinom în adenom poate fi de până la 15-20 de ani. Este protejat faptul că un adenom cu diametrul de> 1 cm se va dezvolta într-un carcinom cu o probabilitate de 15% în decurs de 10 ani.
Patogenia moleculară a secvenței adenom-carcinom
Cel mai important pas dintr-o serie de evenimente genetice pentru dezvoltarea cancerului este o mutație somatică și/sau pierderea heterozigozității („Pierderea heterozigozității”, LOH) pe cromozomul 5 din zona genei APC, care este astfel inactivată (mutații fără sens și mici Ștergeri).
Cauzele mutației pot fi evenimente epigenetice ca urmare a cancerigenelor, cum ar fi fumatul (GSTM1), aminele heterociclice (NAT 1/2), precum și deficiența de acid folic sau aportul redus de metionină, precum și consumul ridicat de alcool cu metilare modificată. În cursul ulterior poate exista o mutație a k-ras (cromozomul 12q), urmată de alte modificări genetice, cum ar fi o mutație a receptorului TGF-beta-II și LOH a cromozomului 18q cu inactivarea genelor supresoare tumorale DCC, DPC4, SMAD2.
Trecerea de la adenomul târziu la carcinomul manifest este probabil posibilă doar de o altă mutație, și anume LOH a cromozomului 17p și o mutație de p53. Tabelele 2 și 3 oferă o prezentare generală a celor mai importante gene și a mutațiilor somatice din oncogene și gene supresoare tumorale în cancerul colorectal [Wong-Seok J 2005].
Colita ulcerativă ca inflamație cronică a intestinului este, de asemenea, un factor de risc, cum ar fi adenomul, cu un risc crescut de 20 până la 40 de ori de cancer colorectal. Conexiunile se bazează probabil pe inflamația cronică și pe epiteliul hiperproliferativ ca urmare a inflamației și distrugerii, cu activarea corespunzătoare a celulelor stem sau susceptibilitatea la evenimente mutagene.
Mutații somatice la oncogene și gene supresoare tumorale - tumori sporadice