Tipranavir în tratamentul infecției cu HIV

Hendrik Streeck și Jürgen Kurt Rockstroh, Bonn

Introducerea terapiei antiretrovirale extrem de active (TARGA) pentru tratamentul infecției cu HIV a îmbunătățit dramatic prognosticul și supraviețuirea pe termen lung a celor infectați cu HIV. Supresia virală inadecvată, complianța insuficientă și întreruperile terapiei conduc, totuși, la o creștere a rezistenței la diferite medicamente antiretrovirale sau la clase întregi de substanțe. Din octombrie 2005, Tipranavir (Aptivus®), un nou inhibitor de protează, a fost aprobat pentru tratamentul pacienților cu HIV antiretrovirali pretratați, care, datorită structurii sale, este parțial eficient împotriva virusurilor care sunt rezistente la alți inhibitori de protează. Următoarea prezentare generală prezintă caracteristicile farmacodinamice ale tipranavirului, precum și profilul farmacocinetic, interacțiunile medicamentoase și cele mai importante rezultate ale studiului privind eficacitatea și tolerabilitatea noului inhibitor de protează.
Terapia medicamentoasă 2006; 24: 342-50.

Inhibitorii de protează (PI) au revoluționat în mod decisiv tratamentul infecției cu HIV din 1995 și au fost o componentă importantă a terapiei antiretrovirale extrem de active (TARA) de atunci. Odată cu utilizarea crescândă a diferitelor medicamente antiretrovirale, lipsa aderenței pacientului la terapie, supresia virală insuficientă și întreruperile terapiei, apariția rezistenței la medicamente individuale sau la clase întregi de substanțe a apărut ca o problemă serioasă în tratamentul infecției cu HIV.

Prevalența virusurilor HI rezistente la medicamente este estimată în prezent la până la 87% la pacienții care au luat anterior medicamente antiretrovirale în istoricul medical și au o creștere măsurabilă a HIV, ceea ce limitează semnificativ opțiunile de tratament ulterioare [1]. O altă problemă este rata crescândă de noi infecții cu mutanți care sunt deja rezistenți. Într-un studiu multicentric din Europa cu peste 1.600 de pacienți nou diagnosticați cu HIV, prevalența mutațiilor rezistenței primare între 1996 și 2002 a fost deja de aproximativ 10% [2]. Deși rezistența la inhibitori de protează, spre deosebire de inhibitorii non-nucleozidici ai transcriptazei inverse (NNRTI), în care o mutație punctuală este suficientă pentru a pierde eficacitatea întregii clase de substanțe, este necesară o acumulare a mai multor mutații de rezistență - în ciuda acestui fapt așa-numitele rezistențe ale barierei genetice relativ ridicate la inhibitorii de protează nu sunt neobișnuite.

Pierderea eficacității mai multor clase de substanțe (inhibitori de protează, NNRTI și NRTI = inhibitori nucleozidici de transcriptază inversă) la un pacient a fost, prin urmare, o problemă remarcabilă în medicina HIV (terapia de recuperare), deoarece supresia virală adecvată pare a fi aproape imposibilă și astfel încât progresul bolii nu mai putea fi încetinit suficient. Infecțiile primare cu acești așa-numiți viruși multi-rezistenți sunt, de asemenea, din ce în ce mai observate [3]. Acumularea și proliferarea izolatelor virale rezistente la unul sau mai multe medicamente antiretrovirale subliniază importanța dezvoltării unor medicamente mai noi.

Aptivus® (Tipranavir, TPV) a fost aprobat ca un nou inhibitor al proteazei HIV pentru tratamentul infecției cronice cu HIV în Europa din octombrie 2005. Tipranavir aparține clasei inhibitorilor non-peptidici de protează (NPPI), dintre care unii sunt eficienți și împotriva izolatelor HIV, în care inhibitorii clasici de protează petidomimetică și-au pierdut deja eficacitatea. Această proprietate face ca tipranavirul să fie interesant pentru tratamentul pacienților infectați cu HIV care au fost deja tratați cu inhibitori de protează sau al căror virus prezintă rezistență la inhibitori de protează.

Mecanism de acțiune

Tipranavir inhibă proteaza HIV, una dintre enzimele cheie în ciclul de replicare a HIV [4]. Funcția proteazei HIV este de a descompune produsul primar de transcripție virală, poliproteina gag-pol, în produsele sale funcționale. Dacă această procesare proteolitică nu are loc, se formează particule de virus care și-au pierdut infectivitatea.

În prezent, toți inhibitorii de protează disponibili până în prezent au o structură peptidică. Profilul de rezistență diferit al tipranavirului în comparație cu ceilalți inhibitori de protează poate fi explicat prin faptul că are o structură non-peptidică (Fig. 1). Această structură înseamnă că tipranavirul formează un număr mai mic de legături de hidrogen în centrul activ al proteazei HIV și se potrivește mult mai flexibil în centrul activ al proteazei [5].

Eficacitatea antivirală a tipranavirului

Activitatea antiretrovirală a tipranavirului a fost dovedită în mai multe studii [5, 9-13]. În studiul de determinare a dozei BI 1182.52 (n = 216), un inhibitor de protează care nu a reușit în terapie la pacienții pretratați pe scară largă a fost schimbat cu tipranavir/r timp de 2 săptămâni fără a face modificări la celelalte medicamente antiretrovirale. Tipranavir/r poate fi considerat monoterapie funcțională pentru aceste 2 săptămâni. În primele două săptămâni, cantitatea de virus HIV a scăzut cu aproximativ un nivel log [14].

Într-un alt studiu, 31 de pacienți care nu fuseseră pre-tratați anterior cu medicamente antiretrovirale au primit tipranavir/r sub formă de monoterapie în doze diferite pe parcursul a 14 zile [15]. Scăderea nivelului de virus a fost mai mare în brațul cu ritonavir, cu -1,64 log10 copii HIV-ARN/ml decât în grupul fără creștere cu -1,43 log10 copii HIV-ARN/ml. Ambele studii au reușit să demonstreze eficacitatea antivirală a tipranavirului. Din studiile de determinare a dozei, sa constatat că tipranavir 500/200 mg de două ori pe zi este cea mai eficientă și tolerabilă doză. Această doză a fost apoi investigată în continuare în programul de studiu de fază III.

Farmacocinetica

Absorbţie

Tipranavirul pare a fi absorbit enteral doar într-o măsură limitată, dar valorile absolute de absorbție nu sunt încă disponibile. Aportul simultan cu o masă crește tolerabilitatea tipranavirului; datele despre o rată de absorbție modificată nu sunt încă cunoscute. Există unele dovezi că absorbția tipranavirului este redusă atunci când se iau anumite antiacide (vezi secțiunea privind interacțiunile). Nivelul maxim de plasmă este atins după aproximativ 1 până la 5 ore [6].

distribuție

Tipranavir este legat de proteinele plasmatice la peste 99,9%, indiferent de consumul simultan de ritonavir (RTV) [6]. O doză de 500 mg tipranavir în asociere cu 200 mg ritonavir arată o concentrație plasmatică maximă de tipranavir (Cmax) de 94,8 ± 22,8 µmol la femei și 77,6 ± 16,6 µmol la bărbați după 3 ore. Nivelul mediu minim înainte de consumul de dimineață este de 41,6 ± 24,3 µmol la femei și de 35,6 ± 16,7 µmol la bărbați.

Trecerea barierei hematoencefalice în lichior sau spermă nu a fost încă investigată.

metabolism

Tipranavirul este biotransformat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP) și acționează, de asemenea, ca un inductor al izoenzimei CYP3A4. Pentru a atinge un nivel plasmatic suficient de ridicat de tipranavir, este necesar un rapel cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi (= tipranavir/r).
Ritonavirul acționează ca un puternic inhibitor al CYP3A4. Efectul inhibitor puternic al ritonavirului depășește inducția moderată a CYP3A4 de către tipranavir, astfel încât interacțiunile medicamentoase cu tipranavir/r sunt posibile prin acest sistem (vezi interacțiunile cu alte medicamente) [6-8]. Pentru tipranavir singur, creșterea cu ritonavir crește Cmax cu cel puțin un factor de 4 și Cmin cu un factor de cel puțin 20.

eliminare

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare efectiv al tipranavir/r este de 5,5 (femei) și 6 (bărbați) ore. Cea mai mare parte este excretată în materiile fecale, în timp ce doar aproximativ 4,4% este eliminat în urină ca conjugat glucuronid al tipranavirului. Deoarece tipranavirul nu este eliminat sau doar într-o mică măsură prin rinichi, nu este necesară ajustarea dozei în cazul insuficienței renale.

Tipranavir este un substrat al glicoproteinei P (Pgp), un inhibitor slab al Pgp și un inductor puternic al Pgp și, prin urmare, întărește eliberarea de xenobiotice dependentă de ATP printr-un transportor apical Pgp al enterocitelor. Deși ritonavirul este un inhibitor al Pgp, inducerea efectului net la starea de echilibru depășește doza aprobată.

Studii clinice

Au fost efectuate mai multe studii internaționale care examinează eficacitatea și siguranța la pacienții naivi antiretrovirali și tratați anterior. În cele ce urmează, vor fi raportate studiile relevante pentru a evalua eficacitatea tipranavirului. Ulterior, profilul de rezistență virală va fi examinat mai detaliat, deoarece diferența decisivă față de ceilalți inhibitori de protează poate fi clarificată aici.

RESIST-1 și RESIST-2

Studiile RESIST sunt cele două programe importante de fază III ale evaluării tipranavirului. RESIST-1 a fost efectuat în SUA, Canada și Australia cu 620 de pacienți și RESIST-2 în 19 țări din Europa și America Latină cu 863 de pacienți. Pacienții au fost incluși,

care fuseseră tratați anterior cu cel puțin trei clase de substanțe antivirale,
în care cel puțin două regimuri de terapie pe bază de inhibitori de protează au eșuat și
ale căror izolate virale nu aveau mai mult de două mutații cheie la pozițiile 33, 82, 84 și 90.

Randomizarea a fost efectuată împotriva unui regim de terapie optimizat care conține inhibitori de protează (lopinavir = LPV, indinavir = IDV, saquinavir = SQV sau amprenavir = APV), care, conform testelor de rezistență genetică și istoricul individual al medicamentelor, este cea mai bună alternativă la terapia tipranavir/r (500/200 mg de două ori pe zi). Inhibitorul de fuziune enfuvirtidă (ENF/T-20) ar putea fi utilizat în ambele brațe, dar utilizarea a trebuit determinată înainte de randomizare.

Ambele brațe de tratament (tipranavir/r versus inhibitor de protează comparator) nu au diferit semnificativ, fie în ceea ce privește datele demografice, fie pe baza caracteristicilor comune ale bolii HIV (Tabelul 1). O mediană de douăsprezece medicamente antiretrovirale a fost deja tratată în ambele grupuri, inclusiv șase INRT, un INRTI și patru inhibitori de protează. 12% dintre pacienți au fost tratați anterior cu enfuvirtidă. Lopinavir/r a fost cel mai frecvent ales inhibitor al proteazei comparator în studiul RESIST-1 și amprenavir/r în studiul RESIST-2. Conform determinării genotipice a rezistenței, totuși, 67% dintre pacienții din brațul de control erau deja rezistenți la inhibitorul de protează comparativ selectat.

RESIST - răspuns virologic

După 48 de săptămâni, într-o analiză combinată a ambelor studii, scăderea nivelurilor de virus în grupul tratat cu tipranavir/r a fost de -1,14 log10 copii de ARN HIV/ml, mai mare decât cea din grupul de inhibitori ai proteazei comparator, la -0,54 log10 copii de ARN HIV/ml.

Avantajele scăderii cantității de virus sau ale creșterii numărului de celule CD4 + au fost evidente în special la pacienții care aveau deja o cantitate relativ mică de virus HIV la începutul studiului și/sau au avut un număr mai mare de celule T CD4 +, care fusese deja observat în alte studii despre tipranavir. fusese [16, 17]. De asemenea, s-a dovedit a avea un beneficiu clar dacă au fost disponibile pentru tratament alte medicamente active și sensibile pentru HIV. Utilizarea enfuvirtidei a fost asociată cu un răspuns semnificativ mai bun la ambele grupuri. La 58,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat enfuvirtidă în brațul tipranavir/r, cantitatea de virus a scăzut cu mai mult de un nivel log; în brațul de control, acest lucru a fost cazul doar la 25,8% dintre pacienți (Fig. 2) [18].

Răspunsul terapeutic al fiecărui inhibitor de protează comparativ la tipranavir/r a fost stratificat într-o subanaliză. Este deosebit de interesat să se arate diferențele dintre tipranavir/r și lopinavir/r, deoarece lopinavir/r în sine are o barieră genetică foarte mare. Rata de răspuns individuală a fost

39,6% pentru tipranavir/r,
21,4% pentru lopinavir/r,
15,3% pentru saquinavir/r și
18,8% pentru amprenavir/r.

Deși proporția pacienților cu răspuns la terapie în analiza globală a fost mai mică pentru fiecare inhibitor de protează decât pentru tipranavir/r, stratificarea tipranavir/r față de pacienții naivi cu lopinavir/r nu a prezentat nicio diferență statistic semnificativă între tratamentul cu tipranavir/r și Lopinavir/r [18] (Fig. 3). Nu s-a efectuat niciun studiu de superioritate cap-la-cap cu tipranavir/r și lopinavir/r.

RESIST - eșecul terapiei tipranavir/r

Timpul mediu până la eșecul tratamentului a fost de 113 zile în tipranavir/r și de 0 zile în grupul de inhibitori ai proteazei comparativ (p 100.000 de exemplare
HIV-ARN/ml [n] (%)