Toxicitate hepatică a paracetamolului la doze terapeutice și populații cu risc - Revue Médicale
rezumat
În ciuda utilizării sale recunoscute de mult timp ca inofensive la doza recomandată, paracetamolul are o marjă terapeutică îngustă. Potențialul său hepatotoxic este foarte variabil de la un individ la altul și depinde puternic de prezența sau absența factorilor de risc care pot duce la hepatotoxicitate severă chiar și la doze terapeutice. Prin urmare, este necesar să le căutați în mod sistematic în vederea stratificării celei mai precise a riscurilor și a unei abordări terapeutice adaptate. Vom analiza acești factori de risc și vom sugera ce să facem cu o creștere a transaminazelor la un pacient care consumă paracetamol.
Introducere
Metabolismul paracetamolului
Principalul punct este că metabolismul paracetamolului depinde de doza administrată. La o doză „terapeutică” (13 g/zi), mai mult de 85% din paracetamolul administrat va fi conjugat cu gluco sau sulf, generând astfel metaboliți solubili în apă excretați în urină (FIG. 2A). 6 O fracție minimă (5-8%) va fi metabolizată prin citocromul P-450 (în special izoforma CYP-2E1, în al doilea rând izoformele CYP-1A2 și CYP-3A4) într-un intermediar electrofil puternic reactiv și toxic: N-acetil p -benzoquinina-imina (NAPQI). Acesta din urmă, produs în cantități mici la o doză terapeutică, este totuși conjugat cu glutation hepatic dând naștere la conjugați mercaptat, înainte de eliminare în urină.
La o doză „supraterapeutică” (Figura 2B), apare saturația căilor de glucuronoconjugare și sulfare, astfel încât o fracțiune mult mai mare de paracetamol este deviată pe calea citocromului P-450, dând naștere la o producție crescută de derivat toxic NAPQI. Concentrația acestui metabolit activ depășește apoi capacitatea de preluare a glutationului. NAPQI extrem de reactiv formează legături covalente cu grupul cisteinic al proteinelor hepatocitare, rezultând leziuni oxidative și necroză centrilobulară (necroza zonei 3 a lobulului hepatic).
Mecanisme de toxicitate și factori de risc
Mai mulți factori de risc (Tabelul 1), izolați sau în combinație, afectează susceptibilitatea individuală la paracetamol și riscul de hepatotoxicitate. Medicul trebuie să le caute înainte de orice administrare de doză mare și/sau prelungită, precum și înainte de o creștere inexplicabilă a transaminazelor la consumatorii de paracetamol.
Post, malnutriție
Hepatotoxicitatea paracetamolului poate apărea la doza terapeutică, după o perioadă de post sau la pacienții subnutriți. 2 În absența altor factori de risc, postul prelungit sau subnutriția sunt asociate cu epuizarea majoră a depozitelor de glutation. Acest lucru, așa cum sa indicat mai sus, este necesar pentru detoxifierea și eliminarea NAPQI, metabolitul toxic al paracetamolului. În plus față de efectul său asupra stocului de glutatione, postul reduce rezervele hepatocitelor de carbohidrați și modifică conjugarea glucuro și sulfo, ambele dependente de aceste rezerve. Acest lucru are ca rezultat o manevră a metabolismului paracetamolului către calea microzomală oxidativă (prin CYP-2E1) care induce formarea intermediarului toxic NAPQI.
În practică, acest lucru justifică o atenție specială pentru următoarele populații cu risc: consumatori excesivi de alcool (vezi mai jos), pacienți oncologici expuși la efectele secundare digestive ale chimioterapiei, cei care au suferit o intervenție chirurgicală (chirurgie abdominală în special), pacienți cu intoleranță digestivă gastroenterită, ileus.) și pacienți foarte vârstnici. Pentru acești pacienți, recomandarea este de a limita doza zilnică de paracetamol la 2 g, 2,6,7 și de a respecta un interval de cel puțin patru ore între fiecare doză.
Consumul de alcool: cronic sau acut ?
Consumatorii excesivi de alcool (consum L 14 U/săptămână la femei și L 21 U/săptămână la bărbați, 1 U fiind egal cu 10 g de etanol) prezintă un risc crescut, la o doză terapeutică de paracetamol, de a dezvolta hepatotoxicitate. 8 O întârziere în consultare sau starea nutrițională slabă asociată cu boala alcoolică a fost mult timp citată. De fapt, analiza multivariată efectuată la 645 de pacienți de peste șase ani indică faptul că alcoolismul cronic este un factor de risc independent pentru hepatotoxicitatea paracetamolului (odds ratio SAU pentru mortalitatea de 3,52). 8 În schimb, la această populație alcoolică, ingestia acută de alcool este un factor de protecție independent (OR de 0,12 pentru mortalitate).
Mecanismul acestor efecte contradictorii este cunoscut: consumul cronic de alcool (figura 3) induce izoforma CYP-2E1 a citocromului P-450 (de la 200 la 300%), astfel încât o fracțiune mai mare de paracetamol este „șuntată” prin această cale, rezultând metabolitul toxic NAPQI. În același timp, consumul cronic de alcool induce epuizarea hepatică a glutationului prin inhibarea directă a sintezei sale pe de o parte și, pe de altă parte, printr-o asociere frecventă cu malnutriția. În schimb, alcoolul consumat acut (Figura 4) concurează cu paracetamolul pentru CYP-2E1 (inhibiție competitivă), ceea ce reduce producția de NAPQI. Prin urmare, acest mecanism protejează împotriva hepatotoxicității legate de paracetamol, deoarece elimină excesul de risc legat de abuzul cronic. Astfel, acest efect protector se aplică doar populației alcoolice.