Tulburări congenitale ale metabolismului lipidic D • A • Societate CH Prevenirea bolilor cardiovasculare

Studiul tulburărilor congenitale a influențat în mod semnificativ imaginea noastră actuală a metabolismului lipoproteinelor în sânge. Multe tulburări ale metabolismului lipidic pot fi urmărite înapoi la variante de receptori, apolipoproteine, enzime, factori de transfer și transportori de colesterol celular; alte forme de dislipoproteinemie sunt până acum slab înțelese.

Hipercolesterolemia familială (FH; de asemenea hipercolesterolemie autosomală dominantă, ADH) și hiperlipoproteinemia familială combinată (FKHL) sunt de o semnificație clinică deosebită. FH are o prevalență de 1: 300. Se datorează în principal mutațiilor receptorului LDL, mai rar mutațiilor proprotein convertazei subtilizinei/kexinului tip 9 (PCSK9) sau apolipoproteinei (Apo) B. Aceasta duce la ateroscleroză prematură.
Diagnosticul în timp util al FH și abordările eficiente ale tratamentului fac posibilă astăzi îmbunătățirea semnificativă a prognosticului celor afectați. Cu o prevalență de 1: 100, FKHL este o formă comună de HLP primar. Aproximativ 10% dintre pacienții cu infarct miocardic au FKHL. Patogeneza este neclară. Adesea se găsește sindrom metabolic și LDL mic și dens în același timp. În absența markerilor de diagnostic, diagnosticul se poate face doar printr-un examen de familie.

Alte HLP monogene se referă la descompunerea chilomicronilor (chilomicronemie familială) și descompunerea lipoproteinelor rămase bogate în trigliceride (hiperlipoproteinemie de tip III), lipsa lipazei hepatice. În metabolismul HDL pot apărea o multitudine de tulburări ereditare, care afectează biosinteza, maturarea și remodelarea acestuia. Efectul aterogen al acestor defecte este diferit, ceea ce arată și complexitatea ridicată a metabolismului HDL. În timp ce FH și FKHL pot fi tratate bine cu medicamente și în primul rând cu statine, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a optimiza tratamentul altor HLP primare.

Tulburările congenitale ale metabolismului lipoproteinelor, mai presus de toate hipercolesterolemia familială (FH, de asemenea hipercolesterolemia dominantă autozomală, ADH) oferă dovezi directe pentru implicarea cauzală a concentrațiilor crescute de colesterol în dezvoltarea aterosclerozei și consecințele sale care pun viața în pericol. Cercetarea lor a oferit, de asemenea, informații importante despre biochimia și patobiochimia metabolismului lipoproteinelor.

În practică, este important să se separe tulburările primare mai puțin frecvente ale metabolismului lipidic cauzate monogenetic de grupul eterogen de tulburări complexe în care există abateri în metabolismul lipidic fie datorită interacțiunii predispozițiilor genetice mai puțin penetrante cu factorii de stil de viață, fie a bolilor subiacente definite (hiperlipoproteinemie secundară).

Progresele în diagnosticul molecular au facilitat detectarea hiperlipoproteinemiei primare (HLP). Printr-un tratament consecvent, este posibilă evitarea amenințării fatidice anterioare pentru pacienții afectați de atacuri de cord premature și normalizarea prognosticului. Pronunțat, HLP primar necesită îndrumare specială a pacientului în cazuri individuale și mai ales aplicarea simultană a mai multor principii de tratament.

Autor: Prof. Winfried March

Chilomicronemia poate fi ușor detectată prin plasarea serului în frigider peste noapte. Chilomicronii se încadrează apoi ca un strat lăptos, în timp ce adăpostul devine limpede doar cu chilomicronemia. HLP de tip III trebuie luat în considerare dacă simptomele aterosclerozei și ale concentrațiilor de colesterol și trigliceride între 300 mg/dl (7,8 sau 3,5 mmol/l) și 500 (13,0 sau 5,9 mmol/l) apar devreme. În astfel de cazuri, electroforeza lipoproteinelor continuă. Clasificarea HLP în șase tipuri (conform lui Fredrickson) a fost în mare parte înlocuită în ultimii ani de o clasificare în creșteri izolate ale LDL-C, hipertrigliceridemiei și HLP combinate (creștere simultană a LDL-C și a trigliceridelor). Motivul pentru aceasta este că considerațiile terapiei diferențiale în practică se epuizează rapid în întrebarea dacă LDL-C, trigliceridele sau ambele ar trebui reduse. Când diferențiem între HLP primar, clasificarea Fredrickson este încă obișnuită și are sens.

Pentru decizia terapeutică, îndrumarea pacientului și în vederea identificării posibile a rudelor afectate, este util să se distingă HLP primar și secundar. HLP secundar este mult mai frecvent decât HLP primar. Acestea apar ca urmare a obezității, malnutriției, diabetului zaharat, consumului excesiv de alcool, sindromului nefrotic, insuficienței renale cronice, hipotiroidismului și atunci când se iau o varietate de medicamente (contraceptive orale, beta-blocante, diuretice, glucocorticoizi, retinoizi). Descoperirile tipice sunt rezumate în Tabelul 2. Examinări suplimentare pentru depistarea sau excluderea unui HLP secundar sunt date în Tabelul 3. Căutarea diabetului zaharat are o importanță deosebită, deoarece aproape fiecare al doilea pacient cu diabet de tip 2 manifest nu este recunoscut ca atare Tratați cauza declanșatoare. Dacă HLP secundar persistă (ceea ce este adesea cazul la diabetici), acesta ar trebui tratat ca o formă primară.

Tulburările primare și, prin urmare, congenitale ale metabolismului lipidic (de exemplu, hipercolesterolemie autozomală dominantă) ar trebui luate în considerare mai ales atunci când vine vorba de pacienți tineri care au concentrații de LDL-C peste 190 mg/dl (4,9 mmol/l) și/sau trigliceridele sunt peste 200 mg/dl (2,3 mmol/l), HLP secundar poate fi exclus sau dacă rudele pacientului au, de asemenea, concentrații crescute de lipide sau infarct prematur. Simptomele caracteristice ale pielii, cum ar fi xantelasma (nu foarte specifică), arcus lipoides, xantome și afecțiuni abdominale (afecțiuni pancreatice în chilomicronemie) vorbesc, de asemenea, în favoarea HLP primar.

Autor: Prof. Winfried March

Aproximativ la fiecare 500 de persoane din Germania suferă de hipercolesterolemie autozomală dominantă (ADH), cunoscută și sub numele de hipercolesterolemie familială (FH). Este printre cele mai frecvente, dacă nu chiar cele mai frecvente, tulburări genetice din practica generală. FH este asociat cu o creștere a LDL în sânge și cu ateroscleroza care progresează rapid, chiar dacă nu există alți factori de risc cardiovascular. Adesea devine cu adevărat simptomatic doar atunci când apare un infarct miocardic acut.

Între 5 și 10 la sută din toți pacienții cu coronarian sub vârsta de 55 de ani sunt afectați de ADH heterozigot. LDL-C este în jur de 200 până la 350 mg/dl (5,2 până la 9,1 mmol/l), de aproximativ două ori mai mare decât la persoanele sănătoase. La bărbații heterozigoți, riscul cumulativ de boală coronariană manifestă este de 90% până la vârsta de 60 de ani, iar la femei de 40%. Aceasta corespunde unui risc crescut de aproximativ 5 ori comparativ cu populația generală. Ca și în cazul altor boli cu un mod dominant de moștenire, sunt afectate și jumătate din rudele de gradul I.

Pacienții homozigoti au de obicei un LDL-C între 600 și 1000 mg/dl (15,5 și 25,9 mmol/l). Boala coronariană se manifestă adesea în primul deceniu de viață, atacurile de cord izolate pot apărea încă din al doilea an de viață, aproximativ jumătate din homozigoti suferă un atac de cord fatal înainte de a ajunge la vârsta de 40 de ani.

De departe cea mai frecventă cauză a FH este scăderea sau lipsa completă a receptorilor LDL care funcționează. 3, 4 Alte cauze genetice ale FH sunt defecte obligatorii ale Apo B 5, 6 sau mutații ale PCSK9 (proprotein convertază subtilizină/kexin tip 9). Al 7-lea

Diagnosticul se bazează pe clinică, descoperiri de laborator și metode genetice moleculare.
Un instrument online a fost dezvoltat pentru a ajuta medicii să facă un diagnostic.
Prin identificarea pacienților cu FH într-un stadiu incipient, aceștia pot iniția măsuri pentru scăderea concentrației de colesterol în timp util (dietă cu nivel scăzut de colesterol, exerciții fizice suficiente, abținerea de la fumat, medicamente pentru scăderea colesterolului). Riscul de boli secundare poate fi redus prin tratament precoce.

Până în prezent nu există un program sistematic în Germania pentru identificarea timpurie a persoanelor cu hipercolesterolemie familială. Ca urmare, mai puțin de 10% dintre pacienții afectați sunt diagnosticați și tratați în mod adecvat. Folosind un screening în cascadă, începând cu un pacient afectat, rudele de gradul I și gradul II pot fi examinate și, odată ce diagnosticul a fost pus, tratate devreme.

Un astfel de screening în cascadă a fost stabilit de societatea D • A • CH pentru prevenirea bolilor cardiovasculare în regiunea Rin-Neckar (Mannheim).
Centrele lipidice din toată Germania participă la proiect. O altă echipă și-a început activitatea în zona Berlinului în ianuarie 2016.

Pentru mai multe informații, consultați linkurile de mai jos:

Prof. Winfried March
Dr. rer. nat. Nina Schmidt
c/o synlab Academy

Deficitul de lipază al acidului lizozamal

Autor: Prof. Winfried March

Lipoproteina (a) (Lp (a)) este un complex de LDL (lipoproteine cu densitate mică) și Apo (a). Există mai mult de 30 de izoforme de apo (a) care diferă în funcție de mărimea lor moleculară. Concentrația de Lp (a) este în mare parte determinată genetic și variază de la persoană la persoană în limite largi: cu cât este mai mare apo (a), cu atât este mai mică concentrația plasmatică.

Funcția lui Lp (a) nu este cunoscută. Meta-analizele arată că Lp (a) este un factor de risc puternic și independent pentru boala coronariană, prin care informațiile prognostice par să crească odată cu un risc deja crescut sau cu boala coronariană existentă. 15 Investigațiile genetice sugerează un rol cauzal al Lp (a) în dezvoltarea aterosclerozei.

Determinarea Lp (a) este indicată în primul rând pentru persoanele cu risc cardiovascular „intermediar” pe baza modelelor prognostice comune (SCORE, Framingham) sau pentru pacienții cu boală coronariană. Lp (a) este o proteină de fază acută negativă, determinarea imediat după un atac de cord poate fi deci „fals negativă”. O scădere a Lp (a) pe bază de medicament este dificilă și se poate realiza cel mai bine cu acidul nicotinic. Cu tabloul clinic adecvat (boală coronariană severă, progresivă și altfel lipide bine ajustate), poate fi indicată eliminarea Lp (a) prin intermediul aferezei LDL.

În orice caz, totuși, un nivel ridicat de Lp (a) (> 20 mg/dl) ar trebui să conducă la definirea individuală și mai strictă a obiectivelor terapiei pentru factorii de risc „convenționali” (LDL-C, tensiune arterială).

Autor: Prof. Winfried March

Abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia și boala Anderson

Abetalipoproteinemia este o boală autozomală recesivă în care VLDL și LDL sunt practic absente. Persoanele afectate suferă adesea de malabsorbție a grăsimilor și de acantocitoză în copilărie. Alte manifestări clinice sunt ataxia spinocerebeloasă, neuropatia periferică, retinita pigmentară și miopatia. Simptomele sunt rezultatul malabsorbției și al transportului afectat al vitaminelor liposolubile în sânge. În unele familii, defectele genei proteinei de transfer a trigliceridelor microsomale (MTP) au fost identificate ca fiind cauza. MTP participă la complexarea Apo B cu trigliceride și are astfel un rol decisiv în asamblarea VLDL.

Spre deosebire de abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia 10 este transmisă într-o manieră codominantă autozomală. LDL-C și apo B sunt reduse cu aproximativ un sfert la heterozigoți; au niveluri scăzute de colesterol, dar adesea puține simptome (dureri abdominale, acantocitoză, neuropatie). Steatoza hepatisă este frecventă, dar nu obligatorie. În starea homozigotă, boala nu poate fi diferențiată clinic de abetalipoproteinemie. În cele mai multe cazuri, o mutație a genei pentru Apo B este cauza, ceea ce duce la sinteza unor forme scurtate ale proteinei cu capacitate redusă de a lega lipidele. Este probabil ca pacienții să fie protejați de bolile cardiace și circulatorii.

Cu recesivul Hipobetalipoproteinemie (boala de retenție a chilomicronului, boala Anderson), malabsorbția grăsimilor apare din cauza eliberării reduse de chilomicroni din mucoasa intestinală; producția de LDL în ficat nu este perturbată.

Diagnosticul diferențial trebuie luat în considerare și cu LDL-C scăzut: homozigozitate pentru apo E2, dietă vegetariană, doze mari de statine, malabsorbție, hipertiroidism manifestat. Pierderea mutațiilor funcționale în PCSK9 scade LDL-C cu până la 40% și, așa cum era de așteptat, protejează împotriva bolilor coronariene.

Tratamentul hipo- și abetalipoproteinemiei constă într-o dietă cu conținut redus de grăsimi și înlocuirea vitaminelor liposolubile.

Autor: Prof. Winfried March

Fitosterolaemia este o tulburare autozomală recesivă 13. Poate fi confundată clinic cu ADH deoarece este asociată și cu apariția xantomelor. Diagnosticul se face prin determinarea sterolilor vegetali din sânge (inclusiv sitosterol și campesterol), ale căror concentrații sunt de aproximativ 50 de ori mai mari. În medie, colesterolul nu este atât de ridicat, dar aproximativ jumătate dintre pacienți au și hipercolesterolemie. Hipercolesterolemia pronunțată la copii este, de asemenea, cunoscută.

Pacienții sitosterolemici pot dezvolta leziuni aterosclerotice care duc la boala coronariană prematură. Dacă fitosterolii au o potență aterogenă mai mare decât colesterolul este încă deschis.

Aproximativ 100 de cazuri au fost raportate de când boala a fost descoperită în 1974. Boala apare mai frecvent la amish și menoniti 13. Cauza este mutațiile genei ABCG5 sau ABCG8, care fiecare codifică un semitransportor al sterolului și sunt exprimate în principal în intestine și în ficat.14 Sarcina cotransportatorului ABCG5/G8 este de a Pentru a transporta steroli deja resorbiți, dar neesterificați (și aceștia sunt în principal steroli vegetali) din celulele intestinului subțire înapoi în lumenul intestinal. Deoarece ABCG5/G8 transportă și steroli în bilă, excreția sterolilor vegetali este redusă la pacienții cu fitosterolemie.

Terapia de bază pentru sitosterolemie este o dietă săracă în steroli vegetali.Rășinile care leagă acidul biliar, cum ar fi colestiramina sau colestipolul, scad fitosterolii. Statinele nu sunt eficiente terapeutic, în timp ce inhibitorul de absorbție a sterolului ezetimib este deosebit de eficient la scăderea sterolilor din plante. Bypassul ileal parțial este o altă opțiune terapeutică.

Autor: Prof. Winfried March

HLP de tip III este rar, dar este și mai rar recunoscut ca atare. Caracteristicile clinice sunt xantome ale liniilor de mână, deoarece apar practic în nicio altă formă de HLP. În HLP de tip III familial, rămășițele lipoproteinelor bogate în trigliceride se acumulează în plasmă. Acestea provin din defalcarea incompletă a CM și VLDL. Colesterolul și trigliceridele sunt crescute la concentrații între 300 și 600 mg/dl (3,4 și 6,8 mmol/l). LDL-C este de obicei scăzut deoarece conversia VLDL în LDL este scăzută și receptorul LDL este stimulat. Tulburarea se manifestă de obicei numai după vârsta de 20 de ani. Se pot găsi modificări ale pielii, cum ar fi xantomele liniei palmelor, xantomele tuberoase sau tuberoeruptive. Pacienții cu disbetalipoproteinemie familială prezintă un risc mult crescut de ateroscleroză. În populația noastră de pacienți, aproximativ două treimi dintre pacienții cu HLP tip III au avut modificări aterosclerotice extinse în momentul diagnosticului, 16 nu numai sub formă de boală coronariană, ci și ca boală ocluzivă arterială periferică sau insuficiență cerebrovasculară.

Autor: Prof. Winfried March

Se cunosc doar câteva cazuri de deficit familial de HTGL. Colesterolul și TG sunt crescute. Pot apărea xantome eruptive și palmare. Deoarece conversia IDL (lipoproteinelor cu densitate intermediară) în LDL este perturbată, modelul lipoproteinelor are asemănări cu HLP de tip III: VLDL au ß-mobilitate, dar raportul dintre colesterolul VLDL și TG plasmatic este normal. În cazul deficienței HTGL, LDL și HDL sunt îmbogățite de mai multe ori cu TG

Autor: Prof. Winfried March

Hipertrigliceridemia familială este moștenită ca trăsătură autosomală dominantă. Frecvența în populație este de aproximativ 1:50. De obicei este prezent un tip IV conform lui Fredrickson, rareori un tip V. Concentrația trigliceridelor este cuprinsă între 200 și 500 mg/dl (2,3 mmol/l și 5,7 mmol/l). LDL-C și HDL-C sunt scăzute. O condiție prealabilă pentru diagnostic este dovada unui fenotip similar la o rudă de gradul I. Expresivitatea este variabilă și este modulată de factori precum sexul, vârsta, dieta, alcoolul și aportul de hormoni (estrogenii cresc trigliceridele).

Pseudo-hipertrigliceridemia în cazul deficitului de glicerol kinază poate fi exclusă din diagnosticul diferențial. Acest lucru duce la o creștere semnificativă a glicerinei libere. Deoarece trigliceridele sunt determinate în laborator prin conținutul lor de glicerină, se simulează hipertrigliceridemia. Deficitul de glicerină kinază se poate manifesta într-o formă complexă împreună cu alte anomalii (deleții cromozomiale X în care hipoplazia suprarenală congenitală, distrofia musculară Duchenne și deficitul de glicerină kinază apar în combinații variate) în copilărie. În formă izolată, în cea mai mare parte asimptomatică, este de obicei diagnosticată numai la vârsta adultă (formă adultă) în timpul examinărilor de laborator de rutină.

Hipertrigliceridemia familială este adesea asociată cu toleranță afectată la glucoză, hiperuricemie și hipertensiune. Cauzele genetice sunt necunoscute și lipsesc markeri biochimici specifici. Tulburarea este diferențiată de HLP combinat familial (FKHL) prin faptul că tipurile HLP IIa și IIb conform Fredrickson nu apar în familiile în cauză. Riscul de ateroscleroză este crescut. Tratament: dietetic, restricție de alcool, fără estrogeni. În principal, acizii grași omega-3 sau fibratele sunt luate în considerare ca medicamente. În cazul pseudo-hipertrigliceridemiei, trebuie evitată restricția de carbohidrați altfel recomandată.

Autor: Prof. Winfried March