2. Boli ale metabolismului aminoacizilor. 3. Tulburări ale ciclului ureei. 4. Boli ale metabolismului acizilor grași
Genetica umană pentru biologi Lecția a IX-a: Genetica bolilor metabolice/Boli metabolice 1. Boli ale metabolismului glucidic Galactozemie Favism Intoleranță la lactoză Boli de depozitare a glicogenului Mucopolizaharidozele 5. Tulburări în sinteza sterolului și steroizilor Sindromul Smith-Lemli-Opitz Sindromul adrenogenital (21-hidroxilaza Deficiență) 2. Boli ale metabolismului aminoacizilor Fenilcetonurie Albinism Boala siropului de arțar 3. Tulburări ale ciclului ureei Deficiență a ornitinei transcarbamilazei (OTC) 4. Boli ale metabolismului acizilor grași Deficiență MCAD (acil-CoA dehidrogenază cu lanț mediu)
Schaaf & Zschocke, 2008 Tulburări ale metabolismului intermediar
Boli metabolice: posibile efecte ale unui defect enzimatic 1. 2. 3. Tariverdian și Buselmaier, Fig. 8.1
1. Boli ale metabolismului carbohidraților Boli în formarea, conversia, descompunerea sau depozitarea metaboliților care conțin zahăr Exemple: Galactozemie și favism: Metabolismul zaharurilor simple Intoleranță la lactoză Glicogen și boli de stocare a mucopolizaharidelor
Galactozemie Poziția galactozei în metabolismul zahărului Lactoză: dizaharidă kinazică din glucoză și galactoză (în laptele matern: 70g/l) acid galactonic; Galactitol Gluc-6-P glicoliză glicogen și colab. Mucopolizaharidul Karlson, p. 228; Emery, 89,2
Galactozemie: deficit de galactoză-1-fosfat uridiltransferază, galactokinază, galactoză epimerază Moștenire: autozomal recesiv Frecvență: 1: 50.000 Simptome: Terapie: după consumul de lapte: vărsături, slăbiciune de băut, icter (icter), cataractă, inteligență afectată, Insuficiență hepatică, dietă fără galactoză de moarte
Cauze ale galactozemiei: a) Reacție de deficit de galactoză-1 fosfat uridiltransferază: Gal-1-P + UDP-Gluc-> UDP-Gal + Gluc-1 P lipsă de activitate GALT: acumulare de galactoză -> excreție în urină -> Acumularea de galactitol și acid galactonic Clinică: vărsături, slăbiciune de băut, icter după lapte, insuficiență hepatică (deces) în caz de cataractă de supraviețuire, inteligență afectată Tratament: dietă exclusiv lactoză Genetică: recesivă; Chr. 9p13; 1: 50.000 (mai puțin frecvent în rândul asiaticilor) OMIM 230400; Simbol genic: GALT deosebit de sever: homozigot Q188R Tariverdian, p. 286; Emery, p. 2444
Cauze ale galactozemiei: b) Deficiență de galactokinază-1 Reacție: Gal + ATP -> Gal-1 P Lipsa kinazei Gal-1: acumulare de galactoză și altele asemenea. Galactitol -> excreție în urină -> acumularea de galactitol și acid galactonic Clinică: cataractă, pseudotumor cerebri, edem cerebral, ficat mărit nu la fel de sever ca deficitul de GALT Tratament: dietă excluzând lactoza Genetică: recesivă; GALK1: Chr. 17q24; 1: 250.000 (OMIM: 230200, 604313) Pro28Thr: acumulare în rromi (rata heterozigotului: 5%) GALK2: Chr. 15q21; Mutații neclare (OMIM 13702)
Intoleranță la lactoză Efectul enzimei lactază în intestin: Lactoză + H 2 O galactoză + glucoză Scăderea activității lactazei Descompunerea lactazei în intestinul gros de către bacterii: crampe și diaree Cauză: transcripție mai mică; distribuție neuniformă a persistenței lactazei la populații: Swallow 2003
Intoleranță la lactoză Ipoteză: Consumatorii de lapte nu își pot permite intoleranța la lactoză: Frecvența persistenței lactazei: Rândunica 2003
Cauza intoleranței la lactoză: mutație punctuală în amplificatorul genei lactazei (LCT) pe Chr. 2q21 Swallow 2003
Intoleranță la lactoză (analiza haplotipului a 9 familii finlandeze) SNP asociate cu persistența lactazei pe Chr. 2q21 LCT: lactază; MCM6: parte a complexului de replicare ADN Enattah 2008 DARS: aspartil trna sintetaza
Enattah 2008 Intoleranță la lactoză: studii funcționale
Deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) și favism Deficitul G6PD: 400 de milioane de persoane afectate în întreaga lume
8 miliarde de oameni) Cappellini & Fiorelli, 2008
Localizarea glucozei-6-fosfat dehidrogenazei (G6PD) pe cromozomul X: G6PD: 13 exoni (2769 bp, 561 aminoacizi): Cappellini & Fiorelli, 2008
Variație genotipică și clinică a G6PD Frecvență: evrei kurzi 1: 2 sarde 1: 7 negri americani 1: 8 italieni 1: 250 Moștenire: legată de X, recesivă Vulliamy și colab., TIG 1992, 138-143
Glucoza-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) Cele mai frecvente mutații (140 mutații cunoscute) Simboluri deschise: Nivel de severitate II - IV Simboluri închise: Nivel de severitate I Cappellini & Fiorelli, 2008
Distribuția mondială a deficienței G6PD 400 de milioane de oameni poartă o alelă G6PD mutantă Cappellini & Fiorelli, 2008
Favism: hemoliză acută indusă în cazul deficitului de G6PD Scăderea concentrației de roșu. Sensibilitatea la glutation (GSH) la afectarea oxidativă a anemiei hemolitice a crescut formarea de peroxizi agliconi ai Vicia faba Karlson Fig. 9.4
Hemoliză indusă în deficiența G6PD Alocare fiabilă Alocare posibilă Alocare îndoielnică Agenți antipaludici Primaquină Clorochină Mepacrină Pamaquină Chinină Sulfonamide Sulfanilamidă Sulphadimidină Aldesulfonă sulfacetamidă Sulphasalazină Sulphadiazină Sulfon Dapsone. Nitrofurantoina Nitrofurantoina. Medicamente pentru febră sau calmant al durerii Acetanilidă Aspirină Alte medicamente Acid nalidixic Ciprofloxacină Produse chimice Paracetamol Fenacetină Acid aminosalicilic Niridazol Cloramfenicol Doxorubicină Metiltioniu Analogii vitaminei K probenecid Fenazopiridină Acid ascorbic Dimercaprol Naftalen 2,4
Malarie și lipsa G6PD Cauză: Avantajul de selecție al femeilor heterozigote (heteroză) la femeile homozigote/bărbații hemizigoti: 1. Simptome de boală ale deficitului de G6PD; 2. Plasmodia se adaptează la deficiența G6PD. nu este posibilă nicio adaptare în heterozigoții Pasajul 161B; Vulliamy și colab., TIG 1992, 138-143
(Potrivit lui Buselmaier, p. 289) Boli de depozitare a glicogenului Cauză: inhibarea defalcării glicogenului -> acumulare în inimă, mușchi, ficat, rinichi -> hipoglicemie în sânge, tulburări ale funcției hepatice, anomalii neurologice
Boli de depozitare a glicogenului Incorporarea ramurilor Defalcarea ramurilor Glucagon și epinefrină: reglare prin campabh. Glucoză în cascadă Gluc-6-fosfatază Gluc-6-P (Karlson, Fig. 10.4) Începeți hidroliza Fruc-6-P: prin amilo-1,4- sau -1,6-glucozidază
(Karlson, Tabelul 10.1) Boli de depozitare a glicogenului
Boli de depozitare a glicogenului Exemplu: deficit de gluc-6-fosfatază (von Gierke, tip Ia) Biochimie: parte a unui complex de transport peste membrana ER fără glucoză liberă în sânge -> evaziune în glicoliză -> acumulare de lactat -> inhibare a Insulină, stimularea glucagonului -> descompunerea ulterioară a glicogenului Clinică: în primele luni de viață: mărirea ficatului și a rinichilor, nu respirația accelerată a splinei, tendința crescută la sângerare, rata metabolică bazală ridicată. Genetica: Frecvență 1: 150.000; recesiv, Chr. 17q21 (simbolul genei: G6PC)
Mutații punctuale în domeniile transmembranare G6PC 9 Foster & Nordlie, 2002 84 mutații identificate la 550 de pacienți până acum; corelație neclară genotip-fenotip (Chou & Mansfield 2008)
Partener al G6PC în membrană: transportor glucoză-6-fosfat (G6PT; cu mutații punctuale) 10 domenii transmembranare; Mutații: von Gierke, Type Ib Foster & Nordlie, 2002
Boli de stocare a glicogenului (GSD) Tip I Tip Ia Glucoză-6-fosfatază Chr. 17q21 1: 150.000 Tip Ib Gluc-6-Fosfat Transporter-1 Chr. 11q23? Tip Ic Gluc-6-Phosphate-Transporter-2 Chr. 11q23 Ib și Ic, probabil, produse alternative de îmbinare (OMIM 602671) Terapie: Menținerea unei concentrații ridicate de glucoză (adesea mâncare de gustări; problemă pe timp de noapte) final: transplant hepatic Emery, p. 2451 Terapie genică încă la început (Chou & Mansfield 2007)
Boli de stocare a mucopolizaharidelor Passarge 244 Cromozom 4p16 Xq28 17q25 17q21 8p11 12q14 16q24 3p21 5q11-13 7q21 3p21
Boli de depozitare a mucopolizaharidelor: tulburări în descompunerea sulfatului de heparan: MPS: mucopolizaharidoză I. Hurler II. Hunter IIIa. Sanfilippo (continuat până la monomer) Moștenire recesivă Passarge 296b1
Boli de depozitare a mucopolizaharidelor: tip I Hurler Boală progresivă: inițial discret, apoi asprirea caracteristicilor faciale, tulburări de dezvoltare mentală, trecerea 297a probleme articulare
Boli de depozitare a mucopolizaharidelor: Pacient Hurler de tip I cu simptome tipice: opacitate corneeană, trăsături faciale aspre postură ghemuită, degete îngroșate care ies șoareci knockout burtă: α-l-iduronidază vârsta 8-52 săptămâni -> trăsături faciale! MedGenet Fig. 7.6; Genetica oculară Fig. 32.8
Tipul I Hurler Tablou clinic: Curs progresiv: trăsături faciale aspre, opacitate corneeană (cu glaucom și degenerescență retiniană), retard mental, hernie ombilicală, mărirea splinei și a ficatului; Insuficiență cardiacă (valve cardiace; slăbiciune musculară cardiacă) Diferite grade de severitate: Hurler (sever) Hurler/Scheie (mediu) - Scheie (ușor) Terapie: transplant de măduvă osoasă; Aplicarea iduronidazei recombinante (reușită!) Frecvența genetică a populației: aproximativ 1: 110.000; Simbol genic: IDUA Cele mai frecvente mutații la caucazienii din nord: Q70X, W402X (împreună aproximativ 80%) nu în japoneză! În sudul Italiei (Sicilia): P533R deosebit de frecvent (11%) (conform OMIM)
IDUA Gen Gen: Transcriere: Proteine:
18 kb, 14 exoni, 2185 bp, 653 aminoacizi; 70 kda (conform ENSEMBL)
Boli de depozitare a mucopolizaharidelor: vânător de tip II Simptome similare cu cele ale Hurlerului de tip I. Cursul progresiv încetinește gena recesivă: IDS (iduronat-2-sulfataza) Chr. Xq28, OMIM 309900 Passarge 297b
Tip II Hunter Imagine clinică: statură scurtă, trăsături faciale grotești, ficat și splină mărite, probleme cardiace, surditate Severitate: în general mai ușoară decât MPS I Hurler, dar formă severă fatală
15 ani de terapie: transplant de măduvă osoasă prognostic slab frecvența genetică a populației: 1: 110.000-165.000 bărbați; în Israel: 1: 34.000 de oameni Mutații: gr./kl. Ștergeri, mutații punctuale, de asemenea: inversiune (recombinare cu pseudogen în afara vezi F8) (conform OMIM)
Gene IDS Gene: Transcriere: Proteine:
26 kb, 9 exoni 5742 bp 550 aminoacizi, aproximativ 62 kda Splicing alternativ: 2 alte transcrieri (conform ENSEMBL)
2. Boli ale metabolismului aminoacizilor Boli în construcția, conversia, degradarea sau depozitarea aminoacizilor; aici în mod specific tirozină/fenilalanină exemple: fenilcetonurie albinism boală sirop de arțar
Metabolismul Phe/Tyr Fenilcetonurie Albinism Dopamină Noradrenalină Adrenalină Homogentisat Homogentisat-oxidază (Seyffert-1, Fig. 16.21)
Tulburări emery ale metabolismului fenilalaninei
Fenilcetonurie Simptome: Întârziere mentală severă Convulsii epileptice Hiperexcitabilitate Microcefalie Tulburări pigmentare ale pielii Genetică: Fenilalanină hidroxilază (HAP) Chr. 12q22-24 Moștenirea recesivă (Schaaf & Zschocke, 2008)
(Tariverdian-2, Tab. 12.4) Incidență diferită a fenilcetonuriei
Gena PAH și cele mai frecvente mutații (ENSEMBL) gena:
80 kb, 13 exoni Transcriere: 2681 bp Proteine: 452 aminoacizi, aproximativ 52 kda Lista tuturor mutațiilor: http://www.pahdb.mcgill.ca/information/mutationmap/mutationmap.pdf Passarge 2008
Mutații PAH Genetica populației: 5 mutații PAH comune în Europa (fiecare mutație fondatoare izolată): IVS12nt1 Arg408Trp Arg261Gln Arg158Gln IVS10nt546 în Danemarca în Cehoslovacia (dar cea mai mare frecvență în Irlanda de Vest și Lituania de origini diferite = 2 fondatori) în Elveția și Turcia fără fondatori date cunoscute în Italia utilizabile pentru mișcări de migrație și alte cercetări antropologice (OMIM)
Screening pentru nou-născuți pentru fenilcetonurie: test Guthrie Probă pozitivă: dietă fără fenilalanină (până la vârsta de 14 ani = sfârșitul creșterii creierului) -> fără daune Sarcina: este necesară dietă fără fenilalanină: fenilalanina traversează bariera placentară -> este posibilă deteriorarea embrionului (BioMed 4.13 )
(Tab MedGenet. 7.3) Fenilalanină în alimente
(MedGenet.7.4) Dieta pentru pacienții cu PKU
Tab Emery. 88.2 2. Tulburări ale metabolismului tirozinei
Degradare tirozină Tirozin aminotransferază TAT (tip II) H 3 N + 4-hidroxifenilpiruvat dioxigenază HPD (tip III) - OOC fumarylacetoacetase FAH (tip I) (Karlson, Fig. 7.8)
Tirosinemie: imagini clinice de tip I (fumarylacetoacetase, simbolul genei: FAH): Frecvență: 1: 100.000 (Med. Genet) dar: 1: 1846 în regiunea Quebec (efect fondator) Clinică: ciroză hepatică și cancer, mărirea rinichilor și pancreasului Laborator: Aminoacizi în urină, nivel crescut de metionină în ser Terapie: transplant hepatic cât mai devreme posibil Tip II (tirozină aminotransferază, simbol genic: TAT): Frecvență: rar Clinic: Ulcer cornean, keratoză pe degete, palme și tălpi; laborator de retard mental: nivel crescut de tirozină în sânge; Terapie: Evitarea tirozinei și fenilalaninei în dieta de tip III (4-hidroxifenilpiruvat dioxigenază, simbol genic: HPD): Frecvență: rar Clinică: tulburări de coordonare, somnolență, întârziere mintală ușoară Laborator: lipsa 4-hidroxifenilpiruvatului dioxigenază Terapie: evitarea tirozinei în de alimente Conform OMIM
Alternativă: de la tirozină la melanină Tirozinază (TYR) Închidere spontană a inelului Polimerizare spontană (Karlson, Fig. 7.9; Genetică oculară 34.1) Tulburări: Albinism
Fenotip: Albinism oculocutanat (tip I: OCA1) păr deschis, piele deschisă, sensibilitate puternică la lumină a ochilor Fără pigmenți de la naștere: Hipopigmentare în ochi: Hipoplazie a fovea Melanozomi cu melanină mică sau deloc Frecvență: 1: 35.000 (recesiv) MedGenet-Color2
Alte forme de albinism oculocutanat Cauza nu este direct legată de metabolismul tirozinei: 1. OCA2: gena p (diluare ochi roz; Chr. 15q11) Frecvență: 1: 36.000 (recesivă) hipopigmentare, implicare în Prader-Willi sau Angelmann Tulburarea sindromului: transportul Tyr peste membrana melanozomilor 2. OA1: OA1, (X-cromosom) codifică un receptor cuplat cu proteina G. Potrivit OMIM
Frecvență: 1: 185.000 (rare), dar: 1: 84.000 în Georgia 1.51.000 Askenazi 1: 176 Menonite în Pennsylvania Moștenire: autosomal recesiv Cauză: Tulburare metabolică a aminoacizilor cu lanț ramificat Complex BCKDH în mitocondriile afectate (lanț ramificat - cetoacid dehidrogenază) Simptome: slăbiciunea consumului de alcool, letargie (până la comă!), convulsii de severitate variabilă; miros caracteristic de întârziere mintală (Maggi) în terapia cu urină: genetică: boală de urină cu sirop de arțar (MSUD; OMIM 248600) dietă (dar adesea prea târziu) 4 gene afectate: BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD Skvorak 2009; OMIM 248600
Boala siropului de arțar Biochimia aminoacizilor cu lanț ramificat Reacția transaminazei în citoplasmă și/sau mitocondrii Tulburările din complexul BCKD mitocondrial (decarboxilare) duc la boala siropului de arțar Chuang și colab., 2006
Boala siropului de arțar Genele afectate BCKDHA (E1): decarboxilază acid-ceto-lanț ramificat-1; Chr. 19q13 BCKDHB (E1): decarboxilază-acid acid ceto-ramificat-1; Chr. 6q14 DBT (E2): dihidrolipoil transacilază; Chr. 1p31 DLD (E3): dihidrolipoamidă dehidrogenază; Chr. 7q31 OMIM 248600
Boala siropului de arțar Exemple de mutații și niveluri de severitate Mitsubuchi și colab., 2005
3. Boli ale ciclului ureei neurotoxice, concentrații crescute de amoniac Frecvența cumulativă 1: 8000 (Passarge, 2008)
Boli ale ciclului ureei: deficit de ornitină transcarbamilază (OTC) Cea mai frecventă și mai severă formă de boli ale ciclului ureei Frecvență 1: 14.000 X-link (incomplet) dominant (Xp21) Clinică: i.d.r. fatal la băieți nou-născuți, formă variabilă și mai ușoară la fetele heterozigote, letargie progresivă, hiperamonemie rapidă (> 150 µmol/l la nou-născuți;> 100 µmol/l la copii mai mari) Terapie: oprirea imediată a aportului de proteine, detoxifiere (până la dializă) ( Passarge, 2008)
Deficitul de ornitină transcarbamilază (OTC) 10 exoni mrna: 1.585 bp proteină: 354 aminoacizi ->
39 kda> 240 mutații, 13 SNP 42% -> băieți nou-născuți 21% -> debut tardiv al bolii 37% -> femei heterozigoți Fără mutații fondatoare; Mutații distribuite uniform peste genă 20% din cazuri nu s-a găsit nicio mutație în gena OTC. Tuchman și colab., 2002
4. Boli ale metabolismului acizilor grași în general
13 gene implicate Sursă importantă de energie la post În caz de boală: Evitați postul! (Med.Genet., 1999 Schaaf & Zschocke, 2008)
Gregersen și colab., 2004 Boli ale metabolismului acizilor grași ACAD: acil-coa dehidrogenază; vl: foarte lung; m: mediu; s: scurt Chr. 17p11 80% din toate mutațiile din MCAD (K304E) Chr. 1p31 Efectele clinice foarte variabile! (Atacuri episodice de hipoglicemie, letargie, vărsături; comă) Frecvență: 1: 6000 Chr. 12q22
5. Tulburări ale sintezei colesterolului Colesterolul este produs din AcCoA într-un proces în mai multe etape Exemplu: sindromul Smith-Lemli-Opitz Microcefalia cu o frunte proeminentă, nas mic, nări înaintate Malformații în creier cu tulburări de comportament și de învățare Variabilitatea fenotipului Sindactilia degetelor de la picioare 2 și 3 Frecvență: 1: 20.000 70.000 Cauză: Mutație în gena DHCR7 (7-dehidrocelesterol reductază) (Chr. 11q13; OMIM 270400) (Schaaf & Zschocke, 2008 Porter, 2008)
Tulburări ale sintezei sterolilor: sindromul Smith-Lemli-Opitz (Porter, 2008) Terapie posibilă: aportul de colesterol prin alimente
Sindromul Smith-Lemli-Opitz: mutații ale genei DHCR7 10%; Med 5% 5% FR 6% OEu 27%; Marea Britanie (Yu & Patel 2005) 5 mutații perforate: împreună 50-60% din toate cazurile, frecvență regională diferită Efecte de bază: avantajul heterozigoților în sinteza compensatorie crescută a vitaminei D?
Tulburări ale sintezei hormonilor steroizi: Sindromul adrenogenital (AGS) Clinică: Formarea crescută a hormonilor androgeni din săptămâna a 6-a de sarcină Virilizarea embrionilor feminini organe genitale externe intersexuale (organele genitale interne neafectate) după naștere: Posibilitatea pierderii de sare din cauza consumului slab de alcool, diaree, vărsături (Desicarea; ambele sexe) Genetica: în principal mutații în CYP21 (21-hidroxilază) Chr. 6p21, OMIM 201910 Frecvență: 1: 10.000 1: 15.000 90% din care conversia genei cu pseudogenul vecin CYP21P (Schaaf & Zschocke, 2008)
Tulburări ale sintezei hormonilor steroizi: sindromul adrenogenital (AGS)