26 Leucemia mieloidă cronică (LMC) O actualizare

introducere

Leucemia mieloidă cronică (LMC) a fost considerată boala model în hematologie, de când a fost descrisă pentru prima dată de Virchow și Bennett în 1845 (1, 2). Ca stimulator cardiac în diagnosticul și terapia bolilor maligne, LMC a deschis de atunci calea spre înțelegerea și, eventual, vindecarea hematoblastozelor și a bolilor proliferative maligne.

dintre pacienți

Creșterea imensă a cunoștințelor din ultimul deceniu a adus beneficii pentru pacienții care suferă de LMC care anterior nu erau considerați posibili. Inhibarea kinazei responsabile din punct de vedere patogen prin intermediul unor „molecule mici” specifice enzimei este o terapie prototipică cu o eficiență clinică impresionantă. Datele studiului IRIS (Interferon internațional randomizat vs. STI 571) (3) privind interferonul-α standard comparativ cu imatinibul, deoarece inhibitorii kinazei au risipit scepticismul inițial. Astăzi, se aplică întrebările terapeutice cheie ale optimizării terapiei, în special în ceea ce privește efectele nedorite și complianța, precum și menținerea succesului terapeutic și, în cele din urmă, traducerea succesului imatinibului pentru alte boli leucemice și neoplasme.

clinică

LMC reprezintă aproximativ 15% din totalul leucemiei nou diagnosticate, incidența este de 2/100.000, dar crește odată cu vârsta, astfel încât majoritatea pacienților au peste 60 de ani când se pune diagnosticul. Bărbații au aproximativ 1,5 ori mai multe șanse de a fi afectați decât femeile.

Diagnosticul se face mai ales întâmplător, cel mai adesea pe baza leucocitozei, splenomegaliei, trombocitozei sau simptomelor clinice ale eritropoiezei compromise cu anemie consecutivă. Pierderea în greutate, trombocitopenia sau febra sunt observate în cazuri rare.

În mod convențional, citogenetic, translocația t (9; 22) (q34; q11) se găsește, de obicei, la 90% dintre pacienți în tipice, uneori complexe, adică mai mult decât cromozomii 9 și 22 din acea formă. Folosind metode avansate, de ex. Hibridizarea in situ a fluorescenței (FISH) sau PCR poate detecta alte așa-numite translocații BCR-ABL mascate, doar 7% din toate cazurile de LMC rămân în cele din urmă negative la cromozomul Philadelphia.
Există variante specifice pacienților de produse genetice BCR-ABL. Acestea diferă în ceea ce privește poziția punctelor de fuziune și produsele lor rezultate de fuziune (de exemplu, b2a2-BCR-ABL sau Iab3-ABL-BCR). Abrevierile indică localizarea punctului de fuziune între cele două gene afectate. Deși funcția kinazei ABL nu a fost încă clarificată în mod concludent, se poate afirma că atât leucemia mieloidă acută limfoblastică cât și cea cronică pot fi declanșate de activitatea kinazei nereglementate într-o celulă stem hematologică. Cu toate acestea, alte modificări citogenetice sunt responsabile pentru progresia și dinamica bolii respective (aneuploidie, amplificare genetică, de exemplu c-myc sau mutații de exemplu ras, p53)

Până la introducerea clinică a Imatinib (Glivec®), LMC ar putea fi vindecată definitiv numai printr-un transplant de celule stem alogene; remisiuni citogene au fost observate și la o minoritate de puțin sub 10% dintre pacienții tratați cu interferon.

Diagnosticul inițial

În ceea ce privește diagnosticul diferențial, LMC trebuie diferențiată de alte boli mieloproliferative cronice. Leucocitoze (10-20 G/L) fără explicații clinice, de ex. Infecțiilor, steroizilor, paraneoplazici, li se va face o biopsie a măduvei osoase (CM). Numărul de celule albe din sânge în legătură cu creșterea trombocitelor cu Hb normal este suspect pentru prezența unei LMC. În cazul LMC, deplasarea morfologic discret către stânga este evidentă din scăderea ALP (fosfataza leucocitară alcalină). Mai mult, există tulburări de maturare a trombocitelor, în sensul anizotrombocitozei și macrocitozei plachetare, uneori cu complicații sângerante. Eritrocitele sunt inițial morfologic normale, apoi apar anizocitoza și poikilocitoza. Basofilia, dacă este prezentă, susține diagnosticul, dar în același timp reprezintă un semn prognostic nefavorabil.

Datele care trebuie colectate în momentul diagnosticului sunt:

  1. Istoric: simptome, boli anterioare, medicamente, performanță (Karnofsky/OMS), nicotină
  2. Anamneză socială: certificat de absolvire a școlii, stare civilă, stare de muncă (aceste date sunt prognostice!)
  3. Clinică: dimensiune, greutate, dimensiunea splinei/ficatului clinic sau sonografic, insuficiență cardiacă, hepatică, renală, manifestări extramedulare.
  4. Laborator: hemogramă cu diferențiere, reticulocite, normoblaste, creatinină, uree, LDH, GOT, GPT, gGT, bilirubină, proteine ​​totale, Quick/INR, TSH
    Histologie și citologie KM: biopsie, Giemsa, colorare cu fibre, colorare cu fier
    Citogenetică: cromozomul Philadelphia + ?, alte aberații, Del 9q + ?, dacă PCR negativ FISH
  5. Diagnostic molecular: sânge periferic, întrebarea este BCR-ABL pozitivă sau există transcrieri atipice.
  6. Tastarea HLA: Pentru candidații potențiali de transplant, eventual frați, diagnosticare standard de pregătire a transplantului de centru
  7. Determinarea fazei bolii: Procentul de bazofile și eozinofile în sângele periferic mai mare de 20% marchează începutul fazei de accelerație. Dacă exploziile depășesc 30% din PMN în sângele periferic, s-a produs criza exploziei.

Scorul EBMT [riscul legat de transplant pentru pacienții cu LMC] este utilizat pentru a estima prognosticul și a planifica terapia. Gratwohl și colab. (4)] și scorul Hasford (5) sunt decisive. Acesta din urmă este determinat pe baza parametrilor colectați mai sus și poate fi determinat folosind un program disponibil pe internet (www.pharmacoepi.de).

terapie

Așteptările terapiei

Imatinib a avut un mare succes în tratamentul LMC. Comparativ cu cea mai bună terapie anterioară constând din interferon-α și Ara-C cu doze mici, speranța de viață în colectivul total al pacienților tratați cu „imatinib” a crescut cu 6,23 ani sau de două ori mai mult (10). Dar aceasta este doar jumătate din speranța de viață mediană a unui colectiv adecvat vârstei, 15,3 vs. 31 de ani. Deci, există încă loc de îmbunătățire și o nevoie care subliniază utilitatea recrutării active a pacienților în studiile în curs.

Tabelul 1: Prezentare generală a studiilor CML importante, active în prezent (măriți imaginea: faceți clic pe imagine)


Tabelul 2: Brațele actuale ale studiului CML IV (imaginea mărită: faceți clic pe imagine)

· Brațele imatinib după IFN-α și imatinib + AraC au fost închise
· Pentru studii în curs, consultați și www.kompetenznetz-leukaemie.de

Brațul C se bazează pe observațiile de la Centrul MD Anderson din Houston că, cu această doză (comparativ cu imatinib 400 mg/zi), s-au înregistrat semnificativ mai mulți pacienți (90% față de 60%) și au intrat mai repede în remisiune citogenetică completă (11). Prețul creșterii dozei a fost o mielotoxicitate crescută, ceea ce a făcut necesară reducerea dozei și, uneori, utilizarea factorilor de creștere. Două treimi dintre pacienți ar putea fi tratați cu doza crescută după un an, jumătate din ceilalți pacienți au primit încă 600 mg imatinib/zi.


Monitorizarea în timpul terapiei cu imatinib: metodele biologice citogenetice și moleculare sunt utilizate pentru a monitoriza succesul terapiei. Aceasta definește răspunsul pacientului. În plus față de metafaza FISH (măduva osoasă), transcripțiile BCR/ABL din sângele periferic sunt cuantificate utilizând PCR. La începutul terapiei, sarcina celulelor tumorale este de obicei mai mare de 1012 celule. Dacă apare o remisiune moleculară completă, transcrierile tipice CML nu mai pot fi detectate. Acest lucru este realizat doar de aproximativ 5% dintre pacienți. Iată una dintre sarcinile de celule tumorale rămase de la Dr. med. Frank Stenner, clinică și policlinică pentru oncologie, Spitalul Universitar din Zurich