30 HDL-C Un nou obiectiv terapeutic

introducere

Bolile cardiovasculare sunt încă principala cauză de deces în lumea occidentală astăzi.Ateroscleroza este o boală care este determinată de factori genetici și de mediu. În plus față de vârstă, sex, hipertensiune arterială, fumat, diabet zaharat și antecedente familiale pozitive, factorii de risc independenți includ, de asemenea, valori ale colesterolului LDL ridicat (lipoproteine cu densitate mică) și HDL scăzut (lipoproteine cu densitate ridicată).

Instrucțiuni

Ghidurile actuale vizează în principal scăderea nivelului de colesterol LDL și recomandă inhibitori ai HMG-Co-A reductazei (statine) ca terapie de primă linie. Societățile americane și europene recomandă următoarele: În contextul prevenirii primare, trebuie respectată o limită superioară de 5,0 mmol/l (190 mg/dl) pentru colesterolul total și un maxim de colesterol LDL. 3 mmol/l (115 mg/dl).

Valorile limită inferioare se aplică pacienților cu boli cardiovasculare evidente și pacienților cu diabet zaharat: valorile colesterolului total ar trebui să fie ≤4,5 mmol/l (≤175 mg/dl) și valorile colesterolului LDL ≤2,5 mmol/l (≤100 mg/dl).

Pentru valorile colesterolului HDL nu au fost stabilite valori minime până în prezent. Valorile scăzute ale colesterolului HDL de ≤1,0 mmol/l (≤40 mg/dl) la bărbați și ≤ 1,3 mmol/l (≤46 mg/dl) la femei sunt considerați factori de risc independenți pentru bolile cardiovasculare.

Epidemiologie

Studiile epidemiologice au arătat că o creștere a HDL cu doar 10 mg/dl (0,26 mmol/l) reduce riscul de infarct miocardic cu 30%. O corelație inversă similară între riscul de atac de cord și nivelurile serice ridicate a fost demonstrată pentru apolipoproteina A-1, principala proteină structurală a HDL.

Aproximativ 40% dintre pacienții cu CAD evidentă, în special pacienții tineri, au niveluri scăzute de HDL, dar niveluri normale normale de colesterol LDL. Valorile scăzute ale HDL se găsesc adesea în combinație cu hiperlipidemie familială, precum și în legătură cu rezistența la insulină, obezitate și hipertensiune arterială sau un sindrom metabolic.

Mecanismele inflamatorii devin din ce în ce mai importante în dezvoltarea arteriosclerozei - markeri inflamatori precum CRP foarte sensibil (hs-CRP) și interleukina 6 (IL-6) sunt prognostici la pacienții cu boală coronariană. Cascada inflamatorie reduce capacitatea normală a endoteliului de a produce oxid nitric (NO). Există aderență și migrare leucocitară în peretele vascular. Trombocitele nu mai pot fi împiedicate să se agregeze pe peretele vasului.

Efectul HDL

Colesterolul HDL joacă un rol central în transportul invers al colesterolului; transportă colesterolul din țesuturile periferice înapoi în ficat, prin care absorbția colesterolului din țesutul periferic este redusă. Cu toate acestea, mecanismele de acțiune ale HDL depășesc cu mult transportul invers al colesterolului. Particulele HDL au o varietate de efecte: pot preveni deteriorarea oxidativă a particulelor LDL din peretele vasului. Mai mult, HDL și apolipoproteina sa A-1 pot lega diferite lipopolizaharide și endotoxine și le pot neutraliza. Colesterolul HDL poate inhiba activarea complementului și poate preveni infiltrarea macrofagelor în peretele vaselor de sânge.

În general, colesterolului HDL i se poate atribui un efect antiinflamator, antitrombotic, antiapoptotic și, de asemenea, antioxidant. Aceste efecte pleiotropice fac din HDL ținta ideală pentru noi abordări terapeutice pentru prevenirea și terapia bolilor cardiovasculare.

Rezultatele studiului

„Studiul inimii din Helsinki” a furnizat primele indicații ale efectelor pozitive ale HDL la om. O creștere cu 11% a valorilor colesterolului HDL a fost constatată la 4.000 de bărbați cu niveluri ridicate de colesterol cu gemfibrozil. Analiza statistică a arătat că HDL a fost un predictor independent al scăderii evenimentelor cardiovasculare.

Au urmat mai multe studii populaționale, care au arătat, de asemenea, că HDL este unul dintre cei mai puternici indicatori independenți ai bolilor cardiovasculare.

Abordările convenționale privind creșterea colesterolului HDL au demonstrat un succes redus. Consumul moderat de alcool, activitatea fizică crescută și încetarea consumului de nicotină pot îmbunătăți nivelul plasmatic HDL cu max. Obține 10%.

Suplimentele cu acid nicotinic pot crește nivelul HDL cu până la 30%.

După cum am putut demonstra, perfuzia intravenoasă cu HDL reconstituit normalizează funcția endotelială afectată la pacienții cu hipercolesterolemie prin creșterea biodisponibilității NO.

Alte studii preclinice au demonstrat că administrarea intravenoasă de HDL omolog obținută prin intermediul plasmaferezei poate preveni progresia arteriosclerozei și chiar reduce semnele anterioare ale arteriosclerozei, așa-numitele „dungi grase”.

O variantă specială a colesterolului HDL, ApoA-1 Milano, ar putea deveni, de asemenea, o opțiune terapeutică. În anii 1980, cercetătorii italieni au descoperit această variantă specială a colesterolului HDL la locuitorii unui oraș mic de pe lacul Garda. Este deosebit de eficient în eliminarea colesterolului din peretele arterial. Într-un studiu mic, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 47 de pacienți cu sindrom coronarian acut au primit perfuzii de apoA-1-Milano, o variantă a apolipoproteinei A-1, la fiecare 5 săptămâni. Volumul de aterom al arterei coronare afectate înainte și după această terapie ar putea fi estimat prin examinarea cu ultrasunete intravasculară. Evaluarea statistică a reușit să arate o scădere semnificativă a volumului de aterom cu 1 până la 4 procente. Cu toate acestea, aceste aplicații necesită perfuzie intravenoasă și, prin urmare, nu sunt adecvate pentru tratamentul pe termen lung.

Un efect similar asupra nivelului seric al HDL a fost observat la șoareci și iepuri transgenici atunci când gena umană apolipoproteină A-1 a fost supraexprimată.

Cum poate fi crescut nivelul HDL?

O creștere substanțială a HDL poate fi realizată cu fibrate. În curând ar trebui să fie disponibile noi clase de substanțe. Un grup deosebit de promițător sunt inhibitorii proteinelor de transfer al esterilor colesterilici (CETP).

Această clasă de substanțe inhibă transferul esterilor de colesteril către componentele grase care conțin apolipoproteina B, ceea ce duce la o creștere a fracției HDL. Două substanțe promițătoare, torcetrapib și JTT-705, au reușit să realizeze o creștere a colesterolului HDL la 34% -91% în studiile clinice inițiale. Creșteri considerabile ale valorilor HDL de până la 106% din valorile inițiale au fost, de asemenea, măsurate în combinație cu statine.

Cu toate acestea, într-o fază următoare, trebuie demonstrat că creșterea valorilor HDL poate duce, de asemenea, la o îmbunătățire clinică prospectivă.

Am putut furniza primele date clinice cu privire la acest lucru. Pacienții cu hiperlipidemie au prezentat o îmbunătățire a funcției vasculare la 4 săptămâni după ingestia inhibitorului CETP JTT-705. Acest lucru este valabil mai ales pentru pacienții cu valori scăzute ale HDL.

Clasa de substanță a inhibitorilor CETP a demonstrat până acum o creștere cu succes a valorilor HDL cu puține efecte secundare. Acum trebuie urmate studii clinice de amploare pentru a confirma beneficiile pentru viitoarele evenimente cardiovasculare.

Figura 1: Pe lângă rolul său central în transportul invers al lipidelor, HDL are proprietăți antiinflamatorii, pro-fibrinolitice și anti-oxidative. Aceste efecte pleiotropice fac din colesterolul HDL ținta ideală pentru noi abordări terapeutice pentru prevenirea primară și secundară a bolilor cardiovasculare.

Figura 2: Diferitele lipoproteine au sarcini diferite. După ce colesterolul a fost absorbit de particulele HDL, esterificarea prin LCAT (lecitină: colesterol aciltransferază) duce la formarea de particule sferice β3-HDL, care la rândul lor pot absorbi mai mult colesterol. Proteina enzimatică de transfer a esterului colesterolului (CETP) schimbă esterii colesterilului cu trigliceridele. Esterii colesterilului sunt apoi eliminați din circulația sângelui printr-un receptor LDL. Particulele HDL sunt absorbite de ficat prin „receptorul scavenger” SR-BI.

Dr. med. Frank Hermann
Clinica de Cardiologie, Spitalul Universitar din Zurich