Acidoza lactică Urmărirea cauzei PDF Descărcare gratuită

Acidoza lactică: depistarea cauzei? Medicină metabolică pediatrică Prof. Dr. LA. Boli renale, hepatice și metabolice pediatrice

Alimentarea cu energie celulară (ATP) Fosforilarea oxidativă în mitocondrii (38 mol ATP/mol glucoză) Glicoliză anaerobă în citosol (2 mol ATP/mol glucoză)

Centrale electrice mitocondrice ale celulei

Funcția fiziologică a mitocondriilor: producerea de energie aerobă (fosforilare oxidativă): ADP + Pi ATP

Lactat de glucoză Producție de energie alternativă: Glicoliză: ADP + Lactat de glucoză + ATP Ischemie Hipoxie Oxigen H2O

În acidoză lactică lactatul în sine non-toxic Substrat de energie alternativă pentru creier (copii prematuri/glicogenoză tip 1) Acidoza însoțitoare are efecte negative (efect catecolamină) Parametrii surogat pentru un control metabolic slab (de exemplu glicogenoză tip 1) Căutarea cauzelor este importantă

Este mai ușor cu antrenorii de fotbal. Eu sunt cel special Eu sunt cel normal J. Mourinho - Tottenham J. Klopp FC Liverpool Acidoza lactică necesită diagnostice speciale

În acidoză lactică sunt excluse cauzele banale (una normală), hipoxia (incl. Anemia), ischemia (tumoare: glicoliză aerobă, efect Warburg), erori preanalitice (congestie)

Testele de laborator pentru V.a. IEM (special) cu acidoză lactică (1) Lactat (nu este blocat în monoveta cu fluor) Piruvat (nu este blocat) aminoacizi (alanină?)

Mușchiul ciclului Cahill, inima, cortexul renal, creierul, adipocitele, intestinul subțire, eritrocite (glicogen) glucoză piruvat lactat GOT alanină sânge glucoză piruvat alanină lactat ficat glicogen glucoză piruvat alanină

Testele de laborator pentru V.a. IEM cu acidoză lactică (2) Lactat (plasmă, nu congestionat în fluorură monovetă) Piruvat (plasmă, nu congestionat) Aminoacizi (plasmă, alanină?) Corpuri cetonice (plasmă, nu congestionat, HOB/AcAc) Stare acido-bazată, inclusiv anion gap (Na-Cl-HCO3 ) Acilcarnitină în sânge uscat Acizi organici în urină (lactat, intermediari ai ciclului citratului, acidurie organică)

Glicoliză Beta-oxidare Lanț respirator ATP 1 x NADH + H + I 4H + Piruvat LK-Acil CoA 1 x FADH 2 Acetil-CoA II Lactat CPT2 Citrat Cicl III III 2H + Carnitină LK-Acil CoA CoA CPT1 CAT Carnitină LK-Acil Carnitină 3 x NADH + H + 1x FADH 2 IV V 2H + ADP + Pi citosol mitocondrial oxigen ATP

IEM cu acidoză lactică Mitocondriopatii (defecte ale lanțului respirator) Deficiență de piruvat dehidrogenază (PDH) Glicogenoză tip 1 (boala Von Gierke) Deficitul de fructoză 1.6 Deficitul de bisfosfatază

Glucoza Glucoza Lak/Pyr: NADH/NAD în citosol HOB/AcAc: NADH/NAD în mitocondrie

IEM cu acidoză lactică secundară Organoacidurie (acidurie metilmalonică, acidurie propionică) Tulburări de oxidare a acizilor grași (lanț lung) Defecte ale ciclului ureei

Acidoza lactică: cauză nespecifică deficit de tiamină (vitamina B1) Insuficiență hepatică acută (parțial ca urmare a IEM) Convulsii epileptice

Afecțiuni țintă ale screening-ului (cu acidoză lactică secundară) Deficiență de biotinidază Galactozemie clasică Aminoacidopatii: PKU, HPA, MSUD Tulburări de oxidare a acizilor grași: MCAD, LCHAD, deficit de VLCAD Defecte ale ciclului carnitinei: CPT I, CPT II, deficit de translocază Organoacidurie (glucoză), Hipotiroidism IVA (acidemia izovalerică) AGS tirozinemie hepatorenală

Mitocondriopatie Simptome clinice: adesea boală multisistemică (mușchi scheletic, inimă, SNC, rinichi, ficat, măduvă osoasă etc.)

Mitocondriopatie Cauză: Activitate redusă a lanțului respirator complexe I-V piruvat dehidrogenază (PDH)

Deficitul de glucoză PDH: raporturile Lak/Pyr și HOB/AzAz normale

Defect al lanțului respirator Diagnostic de laborator (1): Raport lactat și lactat/piruvat Corpuri cetonice și raport ß-HOB/AcAc alanină Acizi organici în urină (intermediari ai ciclului citratului, acizi dicarboxilici)

Glicoliză Beta-oxidare Lanț respirator ATP 1 x NADH + H + I 4H + Piruvat LK-Acil CoA 1 x FADH 2 Acetil-CoA II Lactat CPT2 Citrat Ciclu III 2H + Carnitină LK-Acil CoA CoA CPT1 CAT Carnitină LK-Acil Carnitină 3 x NAD + H + 1x FADH 2 IV V 2H + ADP + Pi citosol mitocondrial oxigen ATP

Defect al lanțului respirator Diagnostic de laborator (1): raport lactat și lactat/piruvat corpuri cetonice și raport ß-HOB/AcAc alanină Acizi organici în urină: intermediari ai ciclului citrat, acizi dicarboxilici

Vârful lactatului în spectroscopie RMN

Defect al lanțului respirator Diagnostic de laborator (2): măsurători histologice/electronice ale enzimelor lanțului respirator I-V (fibroblaste, mușchi, inimă etc., peșteră: specificitatea țesutului) și respirometrie PDH în genetică moleculară a țesuturilor proaspete

MITOCONDRIOPATIE A: colorare HE B: COX (maro) și SDH (albastru) C: colorare Gomori-tricrom (fibră RR) D: EM

Defect al lanțului respirator Diagnostic de laborator (2): măsurători histologice/microscopie electronică ale enzimelor lanțului respirator I-V (fibroblaste, mușchi, inimă etc., peșteră: specificitatea țesutului) și respirometrie PDH în genetică moleculară a țesuturilor proaspete

Testarea funcțională a țesuturilor

Glicogenoză tip I Fiziopatologie Defect de glucoză-6 fosfatază (GSD Ia) Defect al transportorului de fosfat G 6 microsomal (GSD Ib)

Acizi grași Colesterol Riboză-5-P Glicogen Acetil-CoA IMP Glucoză-1-P Lactat Piruvat Xantină Glucoză-6-P Fructoză-6-P Fructoză-1,6-P G6Pază Acid uric Glucoză-6-P Glucoză + P Glucoză G6PT ER

Acizi grași cu lanț lung Acil-CoA Malonil-CoA CPT I Acetil-CoA-carboxilază Acil-Carnitină CAC Acil-Carnitină Carnitină CPT II Acil-CoA ß-oxidare Acetil-CoA Acetil-CoA Citrat TCA Citosol Matrică mitocondrială

Glicogenoză I Hipoglicemie (deficit de glucoză-6 fosfatază) Hipoketoză (MalonylCoA inhibă CPT 1 în ficat) Hipoglicemie hipoketotică

Metabolismul creierului și energiei Corpuri cetonici Acizi grași liberi (sânge) Glucoză (sânge, glicogen)

Luați mesaje acasă Cele mai frecvente cauze ale acidozei lactice sunt hipoxia, ischemia și anemia Trebuie evitate erorile preanalitice Convulsiile prelungite și disfuncția hepatică acută pot duce la acidoză lactică Diagnosticele metabolice importante sunt defecte ale lanțului respirator mitocondrial, deficit de PDH, glicogenoză tip 1 și fructoză 1, 6 și fructoză - Deficitul de organoacidurie și tulburările de oxidare a acizilor grași, precum și defectele ciclului ureei pot fi secundare acidozei lactice (în cazul unei crize metabolice)

Luați mesaje acasă Diagnostic primar pentru acidoză lactică neclară: lactat, lactat/piruvat și raport HOB/AzAz, profil acil carnitină, acizi organici în urină sau ADN, dacă pacientul moare

Dacă vedeți un rău, acționați asupra lui imediat, adică vindecați imediat pe simptom (J.W. Goethe, Maximen und Reflexionen)

Departamentul Principii Terapie UCD și/sau Departamentul Titluri și/sau Titlu Data Pediatrie și Metabolism

Formarea corpurilor cetonice AcAcCoA AcCoA AcCoA HMGCoA lanț respirator AcAc AcAc AcAc HOB HOB HOB Mitochondrium Erfurt 2019

MITOCHONDRIOPATIE Moștenire: autosomal recesiv (ADN nuclear) mama (mtdna) mutație spontană Mitocondrie și ficat

Terapia MITOCHONDRIOPATIE (1): nutriție Eu- până la hipercalorică cu cantități limitate de carbohidrați Fără medicamente care inhibă enzimele lanțului respirator (valproat, barbiturice) Fără medicamente care afectează sinteza proteinelor mitocondriale (tetracicline, cloramfenicol) Mitocondrie și ficat

Terapia MITOCHONDRIOPATIE (2): Vitamine/cofactori Coenzima Q10: 4-5 mg/kg/zi Idebenonă 90 mg/zi Riboflavină: 40-100 mg/zi Tiamină: 40-300 mg/zi Acid alfa-lipoic: 10-50 mg/zi Tocoferol (Vit.E): 100-1000mg/d Vitamina K1: 0,4 mg/kg/d Vitamina C: 60 mg/kg/d Mitocondrii și ficat

Raport Cochrane: nu există dovezi că terapia cu cofactori/vitamine este benefică în contextul clinic (excepție: IEM al coenzimei Q, tiamină) Mitocondrii și ficat

FADH II I III IV NADH O 2 Fig 5 ATP ATP ATP Vitamina K Vitamina C Mitocondrii și ficat

Terapia MITOCHONDRIOPATIE (3): Creatină: 4-10 g/zi Na-Succinat: 150 mg/kg/zi în deficit de I complex DCA: 15-200 mg/kg/zi Carnitină: 50-100 mg/kg/zi în 3 Doze de dietă ketogenică în transplantul complex de deficit de I. Mitocondrii și ficat

Raport Cochrane: nu există dovezi că terapia cu cofactori/vitamine este benefică în contextul clinic (excepție: IEM al coenzimei Q, tiamină) Mitocondrii și ficat

Metabolismul energetic al axonilor mielinizați Neocronul astrocitelor capilare Canalul de mielină Canalul de mielină Myelinsheath Myelin Nodul Ranvier Modificat din Saab și colab. Curr Opin Neurobiol 2013 ATP Axon Periaxonal Space Seoul 3-16

Glucoza Metabolismul energetic în axonii mielinizați: disfuncție mitocondrială G-lyse ATP Glut 1 Mito MCT 1 MCT 2 Mito ATP ATP Lactat ATP ATP Seul 3-16

Glucoza Metabolismul energetic Axonii non-mielinizați: disfuncție mitocondrială G-lyse ATP Glut 1 Mito ATP Lactat ATP Seul 3-16

Acil-CoA + Carnitină Acizi grași cu lanț lung Acil-Carnitină CPT I CAC Acil-Carnitină CPT II Acil-CoA ß-oxidare Acetil-CoA TCA Citrat Citosol Matrică mitocondrială Erfurt 2019

Oxidarea acizilor grași cu lanț lung Erfurt 2019

Acizi grași cu lanț lung Acil-CoA Malonil-CoA CPT I Acil-Carnitină Acetil-CoA-Carboxilază CAC Acil-Carnitină Carnitină Acil-CoA CPT II ß-oxidare Acetil- CoA Cetonă Corpuri Acetil-CoA TCA Citosol Energie Citrat Mitocondrial Matrice Erfurt 2019

Acizi grași cu lanț lung Acil-CoA Malonil-CoA CPT I Acil-Carnitină Acetil-CoA-Carboxilază CAC Acil-Carnitină Carnitină CPT II Acil-CoA ß-oxidare Acetil-CoA Cetonă Corpuri Acetil-CoA TCA Energie Citrat Citosol Mitocondrial Matrice Erfurt 2019