Aspecte genetice moleculare ale reglării greutății corporale

Aspecte genetice moleculare ale reglării greutății

Hebebrand, Johannes; Hinney, Anke; Knoll, Nadja; Volckmar, Anna-Lena; Scherag, Andrei

obiecte
Autori
Cifre și tabele
literatură
Scrisori și comentarii
statistici

Context: În ciuda eredității ridicate a indicelui de masă corporală (IMC) de 40 până la 70%, determinată empiric în studii de gemeni și familii, până acum a fost posibilă doar într-o măsură limitată identificarea factorilor genetici care cresc riscul obezității.

Metodă: Statutul cercetării genetice moleculare cu privire la obezitate este raportat ca parte a unei cercetări selective în literatură.

Rezultate: Un număr de forme recesive monogene de obezitate au fost identificate prin identificarea mutațiilor; acestea sunt însă rare. Diferite mutații dominante în gena receptorului melanocortinei-4 se găsesc la aproximativ 1-4% din toate persoanele care sunt foarte supraponderale. În trecutul recent, accentul investigațiilor genetice moleculare a fost pus pe detectarea variantelor frecvente de ADN care influențează greutatea corporală. ADN-ul a sute de mii de oameni din întreaga lume a fost examinat în studii de asociere la nivel de genom. Până în prezent, au fost identificate peste 30 de variante de risc - în principal schimburi de perechi de baze simple (SNP), fără semnificație funcțională directă recunoscută. Aceste variante au ca rezultat o creștere medie a greutății corporale de 500 g (interval de la 180 la 1.400 g). În plus față de SNP, variațiile numărului de copii ale secvențelor specifice de ADN au fost, de asemenea, legate de obezitate (sau subponderalitate). Per total, factorii ereditari identificați explică împreună aproximativ 5% din varianța IMC, proiecțiile indicând până la 10-15%.

Concluzii: Variabilitatea genetică determinată până acum la nivelul ADN explică doar o mică proporție a varianței interindividuale a IMC. Diversi factori genetici sau experimentali pot fi responsabili pentru faptul că ereditatea ridicată postulată nu a fost încă dovedită.

Numeroase studii despre gemeni, familii și adopții oferă informații despre ponderea relativă a factorilor ereditari și de mediu în indicele de masă corporală (IMC) (4). Conform studiilor de gemeni și familii, 40-70% din varianța interindividuală a IMC poate fi explicată prin factori genetici. Această proporție se numește ereditate sau ereditate. În timp ce creșterea prevalenței obezității poate fi atribuită schimbării condițiilor de mediu, factorii genetici determină în mare măsură în ce măsură afectează factorii individuali de mediu care predispun la dezvoltarea obezității. Interesant este că astăzi, în urmă cu 30 de ani, factorii genetici contribuie la variația IMC în populația generală într-o măsură similară. Este important aici că evaluarea ereditară include și reacții din mediu: De exemplu, o foamete excesivă determinată genetic a unui bebeluș (efect genetic direct), indiferent de cultură, duce inițial la faptul că acest copil este adesea alăptat de mama sa; acest efect indirect reprezintă reacția mediului la comportamentul biologic predeterminat (4).

Corelația ridicată a IMC a perechilor de gemeni identici (corelații intra-perechi în jur de 0,7) se aplică și perechilor de gemeni care au fost separați după naștere. La acești copii gemeni, factorii de mediu obișnuiți explică o anumită proporție a varianței IMC; la adulți este exclusiv experiența de mediu nedivizată. Potrivit studiilor empirice, apariția obezității la doi frați adulți poate fi explicată în primul rând prin factori ereditari; creșterea împreună în familia de origine nu explică asemănarea. Este posibil ca un efect al factorilor de mediu comuni să nu poată fi dovedit, deoarece mediul care promovează obezitatea este omniprezent în țările industrializate (4).

Pe baza constatărilor empirice care indică faptul că IMC este în mod clar ereditar, statutul actual al cercetării genetice moleculare privind reglarea greutății și dezvoltarea supraponderalității și obezității va fi examinat și discutat mai jos.

Forme sindromice și monogene de obezitate

Formele sindromale de obezitate, cum ar fi sindromul Prader-Willi, sunt adesea asociate cu dizabilități intelectuale și dismorfism și, prin urmare, trebuie distinse de forma nesindromală a obezității; cititorul interesat va găsi o imagine de ansamblu a constatărilor moleculare corespunzătoare în Blьher și colab. (5).

Descoperirea că deficitul de leptină moștenită autosomal recesiv duce, de asemenea, la obezitate extremă la om (6) a dat un impuls imens cercetării obezității moleculare. S-a demonstrat că mutațiile dintr-o singură genă sunt suficiente pentru a provoca hiperfagie și obezitate extremă la copil la persoanele cu inteligență normală. Mai mult, cu dovada tratamentului cu succes al celor afectați de leptină recombinantă, a fost realizat un model de terapie personalizată (7). Diagnosticul deficitului de leptină la o fată de 14 ani (8) - singurul caz cunoscut de origine central-europeană - cu un IMC de 31,5 kg/mІ arată că obezitatea extremă nu trebuie neapărat să apară. Până la vârsta de opt ani, fata avea o greutate corporală corespunzătoare „numai” percentilei 97 de vârstă. Metabolizarea deficitului de leptină este comparabilă în multe feluri cu metabolismul persoanelor înfometate; Deoarece lipsește importantul hormon de sațietate leptina, diferite procese metabolice sunt reglate central prin intermediul hipotalamusului, ca și în cazul foamei.

Au fost descoperite alte forme rare de monogenitate ale obezității; toate aparțin circuitului hipotalamic de control al leptinei-melanocortinergice.

Receptorul melanocortinei-4 (MC4R) este un receptor important în circuitul de control al leptinei-melanocortinergice (Figura 1). Deoarece obezitatea este principalul simptom al șoarecelui knockout Mc4r, gena receptorului melanocortinei 4 a fost examinată pentru mutații pentru prima dată în 1998 și o moștenire comună a mutațiilor și obezității a fost descrisă în două familii (9, 10). Dacă leptina se leagă de receptorul de leptină corespunzător din hipotalamus, sinteza proopiomelanocortinei (POMC) este crescută; Hormonul stimulant al-melanocitelor, un produs de decolteare al POMC, se leagă de MC4R și induce sațietatea și crește consumul de energie printr-un ton simpatic crescut. Dacă funcția receptorului este redusă prin mutații, semnalul α-MSH nu poate fi convertit în consecință.

Peste 160 de mutații relevante funcțional în MC4R sunt cunoscute în prezent la om (11). 1-4% dintre toți oamenii cu obezitate prezintă astfel de mutații (12). Purtătorii adulți ai unei mutații cântăresc în medie cu 15 și până la 30 kg mai mult decât membrii familiei fără mutație (13). Aceste principale efecte genetice nu au un efect fenotipic atât de puternic asupra greutății corporale ca în formele monogene-recesive de obezitate. În plus, nu fiecare purtător al unei mutații MC4R funcțional relevante dezvoltă obezitate (12).

În plus, purtătorii mutației MC4R se caracterizează prin creșterea accelerată în lungime comparativ cu alți copii cu obezitate, hiperinsulinemie mai frecventă (14) și tensiune arterială (e2), care este sub medie pentru un IMC dat. Deoarece viteza de conducere nervoasă pare, de asemenea, redusă la purtători (15), un ton simpatic redus ar putea contribui la dezvoltarea obezității. Interesant este faptul că doi tineri purtători de mutație cu obezitate extremă au pierdut în greutate semnificativă atunci când au fost tratați cu simpatomimetice indirecte (16, e3). Pe baza studiilor in vitro, o terapie specifică cu agoniști MC4R pare concepută pentru un subgrup de purtători de mutație (17).

În paralel cu cercetarea genetică moleculară asupra altor fenotipuri complexe, cercetarea obezității genetice moleculare din ultimii ani s-a concentrat pe identificarea variantelor genetice predispozante, care sunt comune în populație. Se bazează pe ipoteza că alelele frecvente ale mai multor sau mai multor gene (boala comună - ipoteza variantei comune), fiecare cu un impact minor asupra IMC, determină greutatea unei persoane ca efect de însumare a variantelor disponibile individual (Figura 2). Mii de oameni trebuie să fie genotipați pentru a descoperi și confirma astfel de variante; de obicei efectele pot fi verificate în mod clar numai în contextul meta-analizelor. Examenele anterioare ale genelor candidate s-au bazat în cea mai mare parte pe un număr relativ mic de cazuri; rezultatele lor au putut fi confirmate numai în cazuri individuale.

Interesant, o variantă MC4R (V103I) este prima variantă determinată și confirmată în colectivele mari: Puterea efectului reprezintă capătul superior al tuturor variantelor poligenice descoperite de atunci (18, 19, e4). Purtătorii heterocigoti cântăresc în medie cu 1,5 kg mai puțin Purtător fără alelă de receptor I103. Acest schimb de perechi de baze simple (SNP) în MC4R are loc în Germania cu o frecvență de aproximativ 3%. Varianta receptorului I103 determină o funcție crescută a MC4R (e5), astfel încât purtătorii presupuși corespunzători să ia ceva mai puțină mâncare și să aibă un consum de energie minim mai mare decât purtătorii fără varianta receptorului I103.

Frecvențele alelelor ale alelelor predispozante la obezitate sunt cuprinse între 4 și 87%; creșterea medie a IMC per alelă variază de la 0,06 la 0,39 kg/mІ, corespunzând 194 la 1264 g pentru un bărbat înalt de 1,80 m (Figura 3). În medie, fiecare dintre cele 32 de alele de risc crește IMC-ul cu 0,17 kg/m². Alelele celor 32 de segmente de cromozomi explică împreună doar 1,5% din varianța totală a IMC. Comparațiile seturilor de date GWAS ale copiilor și adolescenților cu adulții sugerează o suprapunere mare a alelelor de risc pentru supraponderalitate și obezitate (21-23), astfel încât în prezent nu există nicio explicație genetică moleculară pentru diferența dintre obezitatea manifestă timpurie și cea târzie. În plus, alelele de risc identificate diferă cu greu între persoanele de origine europeană și Asia de Est (e6, e7) (Figura 3) .

Se știe puțin despre funcția segmentelor de cromozomi identificate. În timp ce unele SNP sunt localizate direct în gene și astfel sugerează implicarea lor în reglarea greutății, altele sunt localizate între gene individuale, astfel încât gena relevantă nu poate fi ușor dedusă (21). Două secțiuni cromozomiale trebuie evidențiate pe scurt:

CNV sunt duplicări, ștergeri, inserții și alte modificări care cuprind secvențe de ADN de la 1 kb la mai multe megbaze (e8). Un CNV care apare frecvent, care afectează o ștergere de 45 kb de secvență ADN necodificatoare, este corelat cu variantele genetice ale unui SNP la capătul 5ґ al genei NEGR1 (gena „regulator de creștere neuronală 1”). Pentru SNP, unul dintre cele mai puternice semnale a fost observat în metaanaliza GIANT GWAS pentru IMC (21). Ștergerea conține probabil secvențe relevante pentru expresie ale NEGR1 (31). Încă nu este clar în ce măsură alte CNV comune au o influență asupra greutății corporale (32). Aproximativ una din 250 de persoane cu obezitate extremă are o ștergere de 16p11.2 moștenită de la un părinte. Ștergerile de novo din această regiune sunt adesea asociate cu dizabilități intelectuale și/sau anomalii congenitale, care pot fi asociate cu obezitatea (33). Regiunea eliminată cuprinde aproximativ 30 de gene, inclusiv SH2B1, în care meta-analizele GWAS au identificat deja alele cu risc de obezitate (Figura 3). Cu toate acestea, duplicările în această regiune duc adesea la subponderalitate (34).

Heritabilitatea „lipsă” sau „ascunsă” a varianței IMC

Variabilitatea genetică determinată până acum din investigațiile genetice moleculare împreună explică aproximativ 5% din varianța IMC interindividuală. Potrivit proiecțiilor (21), inclusiv seturi de date GWAS de la 730.000 de indivizi, aproximativ 250 de segmente de cromozomi suplimentare ar putea fi identificate cu dimensiuni de efect similare cu cele din cele 32 de segmente deja identificate; acest lucru ar putea explica apoi până la 10-15% din varianța IMC determinată genetic. Rezultatele unei meta-analize care a fost publicată doar provizoriu la aproximativ 330.000 de indivizi (Loos RJF, Vedantam S, Day F și colab.: Meta-analize ale asociațiilor genetice la până la 339.224 de persoane identifică 61 de noi loci pentru IMC, confirmând o contribuție neuronală la corp reglarea greutății și implicarea mai multor căi noi.30 Reuniunea științifică anuală a Obesity Society, San Antonio, SUA, 20-24 septembrie 2012) pare să confirme această proiecție. Dacă se utilizează toate SNP-urile unui GWAS, adică nu doar SNP-urile care au avut o valoare P foarte mică, până la 17% din varianța IMC poate fi explicată deja empiric (35).

Explicațiile pentru baza moleculară lipsă („lipsă”) sau care nu au fost încă descoperite („ascunse”) ale eredității ridicate postulate empiric includ (36):

În prezent nu este posibil să se facă o estimare solidă a proporției variației în IMC care poate fi explicată la nivelul ADN-ului. Ca și în cazul altor fenotipuri complexe, ereditatea poate fi explicată parțial doar prin metode genetice moleculare. Multe variante genetice influențează greutatea corporală. Exemple de interacțiuni genă-genă sau genă sau genom-mediu sunt până acum greu cunoscute; astfel de interacțiuni sunt cu siguranță de așteptat. Astfel de interacțiuni ar putea contribui în mod semnificativ la explicația lipsei eredității (38, 39). Abordările terapeutice apar pentru purtătorii de mutații MC4R. Nu pot fi prevăzute încă implicații diagnostice sau terapeutice suplimentare ale factorilor genetici determinați.

Conflict de interese
Prof. Hebebrand deține un brevet DE 501040234. Această metodă este utilizată pentru a găsi compuși care sunt adecvați pentru tratamentul și profilaxia obezității. De asemenea, a primit taxe pentru munca sa de redactor șef pentru revista „Obesity Facts - the European Journal of Obesity”. De la Zabert Sandmann Verlag a primit taxe ca autor al cărții "Errtum Ьbergewicht".

Prof. Dr. rer. nat. Hinney, Dipl. Troph. Knoll, M.Sc. Biol. Volckmar și
PD Dr. rer. fiziol. Scherag declară că nu au niciun conflict de interese.

Date manuscrise
Luată: 2 iulie 2012, versiunea revizuită acceptată: 7 ianuarie 2013

Adresa autorului
Prof. Dr. med. Johannes Hebebrand
Clinici/Institutul Universității din Duisburg-Essen
Spitalul Universitar Essen
Clinica de Psihiatrie, Psihosomatică și
Psihoterapie pentru copii și adolescenți
WickenburgstraЯe 21, 45147 Essen
[email protected]

Cum să citez
Hebebrand J, Hinney A, Knoll N, Volckmar AL, Scherag A:
Aspecte genetice moleculare ale reglării greutății. Dtsch Arztebl Int 2013; 110 (19): 338-44. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0338