Autofagia „automutilarea” ca strategie de supraviețuire

Lenzen-Schulte, Martina; Zylka-Menhorn, Vera

Premiul Nobel pentru medicină onorează cercetarea privind controlul autofagiei. Erorile din acest proces de autocurățare pot duce la boli neurodegenerative, cancer sau o susceptibilitate crescută la infecții.

Nimic nu se pierde în natură: procesele sunt caracteristice atât a ființelor vii, cât și a întregii biosfere, în care o mare parte a materialelor de pornire este recuperată. Un astfel de regulator al celulei umane este autofagia - un program de reciclare care îi permite să descompună proteinele deteriorate sau pliate incorect până la organite întregi și apoi să le refolosească.

Fenomenul autofagiei a fost descris pentru prima dată în anii 1960; Multă vreme, doar o mică comunitate de cercetători s-a dedicat acestui domeniu. Acest lucru s-a schimbat în ultimii ani. Acum, importanța acestui proces celular important se reflectă în recunoașterea de către Comitetul Premiului Nobel: japonezul Yoshinori Ohsumi (71) este onorat pentru descoperirile sale despre mecanismele de autofagie. Opera sa „a schimbat dramatic înțelegerea acestui proces vital”, spune declarația Comitetului Premiului Nobel.

Ohsumi a început experimentele cruciale la începutul anilor '90 pe celulele de drojdie (Saccharomyces cerevisae). În acel moment se știa deja că anumite organite, lizozomii, descompun componentele celulare. Belgianul Christian de Duve primise deja Premiul Nobel pentru asta în 1974. De asemenea, el a inventat termenul de autofagie.

Dar numai prin lucrarea lui Ohsumi a devenit clar care procese au loc exact și cât de importante sunt pentru sănătatea umană. Cu o serie de experimente sofisticate, el a arătat că 15 gene sunt implicate în esență în autofagie. Pe baza cercetărilor sale, el a descris rețeaua de semnale și proteine care controlează procesul în diferitele sale etape.

Reciclarea celulară: un proces extrem de complex

Reciclarea este o chestiune firească pentru celule - gunoiul molecular este precis ambalat de o membrană și trimis la lizozomi pentru reciclare. În acest proces extrem de complex (grafic), componentele celulare care nu-și mai îndeplinesc sarcina în mod corespunzător sunt canalizate în interiorul autofagozomilor. Acestea sunt vezicule cu membrană dublă care conțin proteine, lipide, componente ale membranei și organite întregi (mitocondrii) din plasma celulară din interior. Autofagozomii se fuzionează apoi cu lizozomii pentru a forma autofagolizozomi, unde particulele sunt descompuse de hidrolaze acide și blocurile lor de bază sunt puse la dispoziție pentru reciclare. În cele din urmă, acest mecanism ajută la menținerea echilibrului vechilor și producției de noi componente celulare în echilibru (homeostazia celulară).

Autofagia este activă continuu la nivel bazal, dar este activată în mod specific în situații de stres. În situații extreme, de exemplu, în cazul deteriorării celulare severe, poate fi inițiată fie apoptoza, fie ceea ce este cunoscut sub numele de moarte celulară autofagozomală - o moarte celulară non-apoptotică, programată. Autofagia este, prin urmare, un mecanism pentru a asigura supraviețuirea celulei individuale, dar în același timp, de asemenea, un program de sinucidere pentru celulele deteriorate pentru a asigura supraviețuirea unui organism multicelular. „Prin urmare, este ușor de înțeles că o activitate autofagică neregulată sau redusă, așa cum probabil găsim la bătrânețe, conduce inevitabil la un dezastru celular care se manifestă într-o gamă întreagă de boli”, spune prof. Dr. rer. nat. Tassula Proikas-Cezanne de la Interfaculture Institute for Cell Biology de la Universitatea din Tьbingen (1). Acestea includ:

Cancer (lipsa suprimării tumorii, moartea celulară neregulată, lipsa eliminării organelor deteriorate),
Acumularea plăcilor neurodegenerative în afecțiunile demenței (deteriorarea defalcării proteinei intracelulare),
Boli musculare (sindroame neuromusculare, miopatii),
Boli infecțioase (eliminarea autofagosomală perturbată a agenților patogeni intracelulari),
insuficiență hepatică funcțională.

Inhibarea autofagiei ca terapie împotriva cancerului

Cercetătorii în domeniul cancerului au considerat că autofagia este importantă pentru subiectul lor de ani de zile. Acest lucru se aplică în primul rând tumorigenezei. Pentru o lungă perioadă de timp, autofagia a fost considerată un principiu de supresie a tumorii în organism, deoarece dezvoltarea tumorii a fost legată de pierderea capacității celulelor de a face autofagie. Șoarecii cu deficiențe de autofagie, de exemplu, dezvoltă spontan mai multe tumori (2).

Aparent, acest lucru este valabil mai ales pentru stadiile incipiente ale dezvoltării tumorii. În cazul unor afecțiuni maligne mai dezvoltate, funcționarea autofagiei permite celulelor canceroase în sine să aibă șanse mai mari de supraviețuire. (3). De aceea, oamenii de știință au cercetat recent modul în care procesele de autofagie pot fi utilizate pentru a îmbunătăți terapia cancerului, în special pentru a depăși rezistența la terapie.

Autofagia ajută în special în condiții nefavorabile, de exemplu într-un mediu în care aportul de substanțe nutritive este redus sau condițiile adverse pun stresul celulelor tumorale. Se vorbește chiar de „supraviețuire programată” sau „supraviețuire programată” prin autofagie. Organitele deteriorate sunt îndepărtate din citoplasmă, iar componentele de bază pentru molecule noi sunt apoi disponibile din nou. Acest lucru ajută celulele canceroase să reziste chiar și tratamentelor agresive.

Autofagia este acum considerată a fi unul dintre cele mai importante mecanisme care permit adesea puține celule tumorale să se recupereze după chimioterapie îndelungată sau radiații. Acestea formează rezervorul pentru refluxuri. Există indicii că procesele autofagocitotice promovează rezistența la mesatinul de imatinib în tratamentul leucemiei mieloide cronice (LMC). Se spune, de asemenea, că rezistența celulelor canceroase de sân HER2-pozitive la trastuzumab se datorează parțial autofagocitozei (4,5). Și aparent, efectul scăzut al cisplatinei în cancerul ovarian se datorează și efectelor autofagice.

Atractiv pentru dezvoltarea medicamentelor oncologice

Dar dacă autofagia protejează celula tumorală de stres, atunci substanțele care inhibă sau previn autofagia ar putea deveni aliați valoroși în terapia cancerului. De fapt, recent au fost lansate un număr mare de studii în care substanțele anti-fagocitare sunt testate ca supliment la chimioterapie (6). Unul dintre cei mai cunoscuți inhibitori ai autofagiei este hidroxiclorochina, care blochează fuziunea autofagozomului cu lizozomul. În caz contrar, este utilizat în profilaxia malariei, ca agent antiprotozoic sau ca agent antireumatic.

Potențialul inhibării autofagiei este investigat în prezent în numeroase studii clinice terapeutice pentru tumorile solide, cum ar fi cancerul de colon, carcinomul cu celule bronșice, melanomul și cancerul de sân. Studiile in vitro au arătat deja că hidroxiclorochina în combinație cu temsirolimus poate distruge celulele melanomului mai eficient. Chimioterapia adenocarcinoamelor ductale ale pancreasului, care sunt încă dificil de abordat, primește, de asemenea, un impuls din principiul autofagiei (7). Acest lucru se aplică probabil și tumorilor cavității bucale (8).

Alte substanțe care intervin în procesele de autofagie sunt, de exemplu, inhibitori ai kinazelor Vps34 și ULK1, două enzime care catalizează etapele cruciale de autofagie. De asemenea, este surprinzător faptul că agenți terapeutici foarte diferiți prezintă potențial ca inhibitori ai autofagiei. Aceasta include, de asemenea, antidepresivul triciclic clomipramina sau verteporfina, un medicament utilizat pentru tratarea degenerescenței maculare. Între timp, dezvoltarea țintită a noilor inhibitori ai autofagiei a devenit o zonă atractivă în farmacologia oncologică (6).

Procesele de autocurățare joacă un rol remarcabil în menținerea sănătății creierului. Deoarece celulele nervoase care nu sunt capabile să descompună proteinele aglomerate sau mitocondriile defecte degenerează. „Situațiile stresante celulare care apar, de exemplu, în cursul proceselor inflamatorii sau în timpul îmbătrânirii, joacă un rol important aici. Ca urmare, proteinele pot apărea, pot fi schimbate și pot apărea din ce în ce mai mult sub formă insolubilă ”, spune prof. Dr. rer. nat. Christiane Richter-Landsberg, Institutul de Biologie și Științe ale Mediului de la Universitatea din Oldenburg (9). Într-o serie de boli, defectele genetice duc, de asemenea, la apariția incorectă și crescută a proteinelor, care sunt apoi depuse.

Consecința: Sistemele degradante sunt supraîncărcate, nu mai au capacitate suficientă. Dar poate fi, de asemenea, ca procesul autofagic în sine să fie slăbit sau perturbat. Controlul defectuos al calitatii in celulele creierului si afectarea sistemelor de degradare a proteinelor pot contribui la procesele de boala.

De asemenea, boli neurodegenerative la vedere

Similar cercetării cancerului, se investighează dacă se poate exercita o influență pozitivă asupra procesului de curățare celulară pentru a preveni izbucnirea bolilor neurodegenerative. Există rezultate pozitive și aici. Aceste investigații au fost efectuate în principal pe sisteme de model de cultură celulară și pe șoareci transgenici la care a fost transferat material genetic străin sau în care genele relevante pentru autofagie au fost oprite. „La aceste animale, de exemplu, a existat o apariție crescută a acestor aglomerări tipice de proteine, care ar putea fi îndepărtate din nou prin activarea autofagiei cu ajutorul anumitor substanțe. În același timp, aceste animale au prezentat abilități îmbunătățite de învățare și memorie ”, a spus Richter-Landsberg.

Perturbările din autofagie par a fi parțial responsabile de boala Parkinson. Multe gene, mutații și polimorfisme sunt implicate în patogeneza bolii. Mutațiile din genele PARK2/Parkin și PARK6/PINK1 conduc la forma juvenilă recesivă sau sporadică autozomală a bolii. Proteinele rezultate cu același nume funcționează ca o echipă. Împreună marchează mitocondriile deteriorate prin marcarea unui canal pe suprafața mitocondriilor cu proteina ubiquitină mică. Acest marcaj servește ca un semnal pentru ca celula să descompună organele deteriorate. Dacă proteinele PINK1 sau Parkin lipsesc din cauza unei mutații, acest mecanism de eliminare este perturbat - și dezvoltarea Parkinson este promovată.

Un studiu de fază I cu inhibitorul tirozin kinazei nilotinib, care a fost prezentat pentru prima dată în 2015 la reuniunea anuală a Societății Americane pentru Neuroștiințe din Chicago, ar putea avea relevanță clinică. În studiul pilot, medicamentul pentru leucemie a îmbunătățit cunoștințele, abilitățile motorii și funcțiile non-motorii, cum ar fi constipația la pacienții cu boala Parkinson și demența cu corpuri Lewy. La sfârșitul studiului, cercetătorii au descoperit modificări pozitive în biomarkerii relevanți α-sinucleină, amiloid-β 40/42 și proteine t-τ și p-τ din lichidul cefalorahidian. Acest lucru poate indica faptul că proteinele toxice sunt eliminate din creier.

Doza „corectă” ar putea fi decisivă pentru acest lucru: Deși o doză de până la 800 mg pe zi este obișnuită pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice, doar 150 până la 300 mg au fost utilizate în studiul pilot. În doze mari, nilotinibul forțează celulele canceroase să se autofagieze și astfel le determină moartea celulelor. Cu toate acestea, într-o doză mai mică, ingredientul activ pare să stimuleze autofagia doar timp de aproximativ opt ore pe zi, potrivit Dr. med. Charbel Moussa de la Georgetown University Medical Center. Această perioadă este suficientă pentru a elibera celulele de balast fără a le ucide (10).

Parte a apărării imune înnăscute și adaptative

Studiile efectuate de cercetătorii în domeniul infecțiilor confirmă, de asemenea, că autofagia nu este doar o formă de „reciclare a deșeurilor” celulară. Ei văd procesul ca pe o parte importantă a apărării imune atât înnăscute, cât și adaptative. Xenoautofagia, un subtip de autofagie, este un mecanism de apărare foarte eficient împotriva germenilor patogeni, care distruge acești germeni - în mod ideal. Cu toate acestea, mulți agenți patogeni nu știu doar să ocolească acest mecanism de apărare, ci și cum să-l folosească pentru ei înșiși. Ei folosesc veziculele care sunt legate de membrană pentru a crea un mediu sigur în interiorul celulei în care se pot multiplica netulburate, a spus Dr. Andrea Scrima, șefa grupului de cercetare junior Biologie structurală a autofagiei de la Centrul Helmholtz pentru Cercetarea Infecțiilor (HZI). Deși cercetarea intensivă este în curs de desfășurare, detaliile mecanismelor de bază de reglementare și strategiile de exploatare a autofagiei de către agenți patogeni rămân inexplicabile (11).

Nu în ultimul rând din cauza Premiului Nobel din acest an, cercetarea autofagică va experimenta un impuls enorm - la nivel internațional și național. Grupul de studiu „Autofagie” al Societății pentru Biochimie și Biologie Moleculară (GBM) există în Germania din aprilie 2015. Contribuitorii dvs. ar dori să se asigure că această zonă este ferm ancorată în peisajul de cercetare german.

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte,

@Literatura pe Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4016
sau prin cod QR.

Yoshinori Ohsumi s-a născut în Fukuoka în 1945. Și-a luat doctoratul în 1974 de la Universitatea din Tokyo, după care a lucrat trei ani la Universitatea Rockefeller din New York. S-a întors apoi la Universitatea Tokyo, unde în 1988 a fondat un grup de cercetare. La începutul anilor 1990, și-a început cercetarea de pionierat asupra celulelor de drojdie. Ohsumi este profesor la Tokyo Institute of Technology din 2009. Câștigătorul premiului din acest an este considerat deschis, umil și plin de inimă.

Potrivit lui Volker Haucke, directorul Institutului de farmacologie moleculară Leibniz, acest lucru a fost „demult”. Japonezii erau înaintea timpului său.