B7 - Sfb1052 Mecanisme de obezitate
Folosiți un browser depășit. Actualizați browserul astăzi.
Folosim cookie-uri pentru a ne asigura că vă oferim cea mai bună experiență pe site-ul nostru. Dacă continuați fără a vă modifica setările, vom presupune că sunteți fericit să primiți toate cookie-urile de pe acest site web.
B7 - Funcția Trib1 în obezitate și în metabolism - efecte specifice țesutului și molecule țintă
În studiile anterioare efectuate de grupul nostru, am identificat Trib1 ca un nou regulator al metabolismului lipoproteinelor la șoareci. Datele din literatura care au fost deja publicate, precum și lucrările noastre preliminare indică faptul că Trib1 este mai important pentru metabolism. În prima perioadă de finanțare, am putut arăta că Trib1 influențează semnificativ homeostazia glucozei și sensibilitatea la insulină, precum și țesutul adipos și sensibilitatea la obezitatea indusă de dietă.
Datele noastre până în prezent sugerează că Trib1 este implicat în reglarea diferitelor căi de semnalizare metabolică. Pentru a reduce complexitatea fenotipului observat la șoareci cu deficit global de Trib1 și pentru a analiza mai bine efectele deficitului de Trib1 asupra organelor individuale, intenționăm să investigăm diferiți șoareci knock-out specifici țesuturilor în a doua perioadă de finanțare. Caracterizarea metabolică și funcțională a acestor modele ar trebui să ofere informații despre modul în care Trib1 influențează sensibilitatea la glucoză și insulină, dar și integritatea țesutului adipos alb și depozitarea grăsimii ectopice în țesuturile periferice.
Un alt obiectiv al proiectului nostru este analiza funcțională detaliată a genelor/proteinelor candidate relevante care sunt implicate în dezvoltarea fenotipului trib1-dependent. Folosim rezultatele primei perioade de finanțare în care am reușit deja să identificăm câțiva candidați interesanți din domeniul metabolismului lipidelor. Acești factori au fost descriși și în legătură cu stresul celular și evenimentele inflamatorii; ambele mecanisme care influențează funcția țesutului adipos alb. În ce măsură acești factori modulează funcționalitatea țesutului adipos alb și, în plus, fenotipul dependent de Trib1, nu este încă suficient de cunoscut. Pentru investigațiile noastre, vom analiza eșantioane din baza de date a țesutului adipos uman (proiectul B1), din cohorta LIFE bine caracterizată de Leipzig cu participanți subțiri și obezi, precum și diverse studii de intervenție (de exemplu, RCT CENTRAL, proiectul B11). Mai mult, urmează să fie efectuate studii mecaniciste în modele de cultură celulară și în modele de șoarece adecvate pentru a investiga funcția acestor gene candidate asupra patogeniei obezității.
A.figura 1: Colorarea hematoxilin-eozinei a țesutului adipos alb de la șoarecii Trib1-KO și Trib1-WT după 16 săptămâni de dietă bogată în grăsimi.
Höring M, Ekroos K, Baker PRS, Connell L, Stadler SC, Burkhardt R, Liebisch G. Corecția suprapunerii izobarice rezultată din ioni sodizați în lipidomică. Anal Chem.2020 16 iul.
Jacobi T, Massier L, Klöting N, Horn K, Schuch A, Ahnert P, Engel C, Löffler M, Burkhardt R, Thiery J, Tönjes A, Stumvoll M, Blüher M, Doxiadis I, Scholz M, Kovacs P. HLA Clasa II analizează componentele genetice comune ale diabetului de tip 2 și non-tratat cu insulină. J Clin Endocrinol Metab. 2020 1 martie; 105 (3).
Blücher C, Zilberfain C, Venus T, Spindler N, Dietrich A, Burkhardt R, Stadler SC, Estrela-Lopis I. Studiu cu o singură celulă a formării picăturilor de lipide mediată de țesutul adipos și modificări biochimice în celulele cancerului de sân. Analist. 2019 13 august
Wagner R, Dittrich J, Thiery J, Ceglarek U, Burkhardt R. Cuantificare simultană LC-MS/MS a opt apolipoproteine în plasma normală și hipercolesterolemică de șoarece. J Lipid Res. 2019 Feb 5. pii: jlr.D084301
Dittrich J, Beutner F, Teren A, Thiery J, Burkhardt R, Scholz M, Ceglarek U. Nivelurile plasmatice ale apolipoproteinelor C-III, A-IV și E sunt asociate independent cu boli cardiovasculare aterosclerotice stabile. Ateroscleroza. 2018 9 noiembrie; 281: 17-24.
Lalem T, Zhang L, Scholz M, Burkhardt R, Saccheti V, Teren A, Thiery J, Devaux Y; Rețeaua Cardiolinc ™ (www.cardiolinc.org). Inhibitorul kinazei dependentă de ciclină 1 C este un marker specific femeii al funcției ventriculare stângi după infarctul miocardic acut. Int J Cardiol. 2018 iulie 10. pii: S0167-5273 (18) 32556-7.
Pott J, Schlegel V, Teren A, Horn K, Kirsten H, Bluecher C, Kratzsch J, Loeffler M, Thiery J, Burkhardt R, Scholz M. Reglarea genetică a nivelului plasmatic PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9) și impactul acestuia asupra fenotipurilor bolii vasculare aterosclerotice. Circ Genom Precis Med. 2018 mai; 11 (5): e001992.
Nichel A, Blücher C, Kadri OA, Schwagarus N, Müller S, Schaab M, Thiery J, Burkhardt R, Stadler SC. Adipocitele induc profiluri distincte de exprimare a genelor în celulele tumorale mamare și sporesc semnalizarea inflamatorie în celulele invazive de cancer mamar. Sci Rep. 2018 21 iunie; 8 (1): 9482.
Arndt L, Dokas J, Gericke M, Kutzner CE, Müller S, Jeromin F, Thiery J, Burkhardt R. Deficiența de omolog 1 Tribbles modulează funcția și polarizarea macrofagelor derivate din măduva osoasă murină. J Biol Chem. 2018 Iun 13. pii: jbc.RA117.000703.
Arndt L, Burkhardt R. Metabolizarea lipidelor: reflectoare asupra modulatorilor activității lipoproteinelor lipazice. Curr Opin Lipidol. 2018 apr; 29 (2): 164-165
Buerger F, Müller S, Ney N, Weiner J, Heiker JT, Kallendrusch S, Kovacs P, Schleinitz D, Thiery J, Stadler SC, Burkhardt R. Epuizarea Jmjd1c afectează adipogeneza în celulele 3T3-L1 murine. Biochim Biophys Acta. 2017; 1863: 1709-17.
Vausort M, Salgado-Somoza A, Zhang L, Leszek P, Scholz M, Teren A,Burkhardt R,Thiery J, Wagner DR, Devaux Y. ARN circular asociat cu infarctul miocardic care prezice disfuncția ventriculului stâng. J Am Coll Cardiol. 2016; 68: 1247-8.
Burkhardt R, Kirsten H, Beutner F, Holdt LM, Gross A, Teren A, Tönjes A, Becker S, Krohn K, Kovacs P, Stumvoll M, Teupser D, Thiery J, Ceglarek U, Scholz M. Integrarea datelor SNP la nivelul genomului și profilurile de expresie genică dezvăluie șase noi loci și mecanisme de reglare pentru aminoacizi și acil carnitine din sângele integral. PLoS Genet. 2015; 11: e1005510.
Keller M, Schleinitz D, Förster J, Tönjes A, Böttcher Y, Fischer-Rosinsky A, Breitfeld J, Weidle K, Rayner NW, Burkhardt R, Enigk B, Müller I, Halbritter J, Koriath M, Pfeiffer A, Krohn K, Groop L, Spranger J, Stumvoll M, Kovacs P. THOC5: o genă nouă implicată în metabolismul HDL-colesterolului. J Lipid Res.2013; 54: 3170-6.
Burkhardt R, Sündermann S, Ludwig D, Ceglarek U, Holdt LM, Thiery J, Teupser D. Cosegregarea aterosclerozei rădăcinii aortice și fenotipurilor lipidice intermediare pe cromozomii 2 și 8 într-un intercross al receptorilor de lipoproteine cu densitate mică C57BL/6 și BALBc/ByJ - șoareci. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2011; 31: 775-84.
Burkhardt R, Toh SA, Lagor WR, Birkeland A, Levin M, Li X, Robblee M, Fedorov VD, Yamamoto M, Satoh T, Akira S, Kathiresan S, Breslow JL, Rader DJ. Trib1 este o genă asociată cu infarctul lipidic și miocardic care reglează lipogeneza hepatică și producția de VLDL la șoareci. J Clin Invest. 2010; 120: 4410-4.
Lowe JK, Maller JB, Pe'er I, Neale BM, Salit J, Kenny EE, Shea JL, Burkhardt R, Smith JG, Ji W, Noel M, Foo JN, Blundell ML, Skilling V, Garcia L, Sullivan ML, Lee HE, Labek A, Ferdowsian H, Auerbach SB, Lifton RP, Newton-Cheh C, Breslow JL, Stoffel M, Daly MJ, Altshuler DM, Friedman JM. Studii de asociere la nivel de genom într-o populație izolată fondatoare din Insula Pacificului Kosrae. PLoS Genet. 2009; 5: e1000365.
Burkhardt R, Kenny EE, Lowe JK, Birkeland A, Josowitz R, Noel M, Salit J, Maller JB, Pe'er I, Daly MJ, Altshuler D, Stoffel M, Friedman JM, Breslow JL. SNP-urile comune în HMGCR la micronezieni și albi asociați cu nivelurile de colesterol LDL afectează îmbinarea alternativă a exonului13. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008; 28: 2078-84.
Teupser D, Kretzschmar D, Tennert C, Burkhardt R, Wilfert W, Fengler D, Naumann R, Sippel AE, Thiery J. Efectul supraexprimării macrofagelor receptorului alfa al ficatului murin X (LXR-alfa) asupra aterosclerozei la șoarecii cu deficit de receptor LDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008; 28: 2009-15.