Boala Parkinson: L-Dopa rămâne cea mai eficientă terapie
Boala Parkinson: L - dopa este în continuare cea mai eficientă terapie
rezumat
La mai bine de 50 de ani de la introducerea sa în practica clinică, L - Dopa rămâne cea mai eficientă terapie pentru boala Parkinson, față de care trebuie măsurate toate celelalte medicamente împotriva bolii Parkinson. Cele două rapoarte de caz demonstrează eficiența bună și problemele câtorva ani de terapie cu L - Dopa. Cauzele acestor probleme stau în farmacocinetica L-Dopa în combinație cu pierderea crescută a celulelor nervoase dopaminergice nigrostriale pe măsură ce boala progresează. Cu toate acestea, există speranța că noile forme galenice ale L-Dopa pot reduce aceste probleme. Unul dintre aceste preparate este pe cale să fie lansat, altele sunt în prezent cercetate în studii clinice.
Abstract
La mai bine de 50 de ani de la introducerea sa în practica clinică, L-dopa este în continuare cea mai eficientă terapie pentru boala Parkinson și standardul de aur pentru toate celelalte medicamente. În acest articol, două rapoarte de caz sunt utilizate pentru a ilustra buna eficacitate clinică și, de asemenea, complicațiile pe termen lung ale terapiei cu L - dopa. Cauza acestor probleme este farmacocinetica L-dopa în combinație cu pierderea progresivă a neuronilor dopaminergici nigrostriatali în cursul bolii. Noile formulări de L-dopa oferă speranță pentru îmbunătățirea acestor complicații. Una dintre acestea va fi disponibilă în curând pentru utilizare clinică, în timp ce altele sunt testate în cadrul studiilor clinice în curs.
introducere
Prima descriere a eficacității L - Dopa în boala Parkinson este de 55 de ani. În 1960, O. Hornykiewicz, împreună cu Ehringer, au descris pierderea masivă de dopamină în striat (nucleul caudat și putamen) a pacienților cu Parkinson și, pe baza acestei descoperiri, a sugerat tratarea bolii cu L - Dopa, precursorul dopaminei. Împreună cu W. Birkmayer, pacienților cu Parkinson li s-a administrat L - Dopa i. v. administrate și îmbunătățirile uneori dramatice publicate în 1961. Ambele descoperiri au fost făcute la Viena și nu numai că au condus la o mare atenție națională, cu rapoarte parțial entuziaste în mass-media locală, dar au avut și un mare interes internațional.
Suedezul A. Carlsson și grupul său de cercetare au descoperit anterior că dopamina este un transmițător independent în creier și au descris concentrația sa ridicată în striat, epuizarea rezervelor de dopamină prin reserpină și reaprovizionarea cu L-Dopa. Hornykiewicz, Birkmayer și Carlsson au fost nominalizați de mai multe ori la Premiul Nobel pentru descoperirile lor, deși doar Carlsson l-a primit în 2000. Aceste descoperiri sunt unul dintre cele mai bune exemple de implementare cu succes a rezultatelor cercetărilor de bază în terapia clinică a unei boli neurologice.
Terapia L-Dopa a găsit acceptarea generală și utilizarea pe scară largă numai după ce eficacitatea dozelor orale mari a fost descrisă de Cotzias în SUA (1967), deoarece terapia intravenoasă a fost clinic dificil de practicat. Descrierea îmbunătățirii efectului L-Dopa de către inhibitorul decarboxilazei benserazidă de Birkmayer și colab. Mentasti (1967). Această combinație reduce defalcarea L-Dopa în periferie, prin care doza orală de L-Dopa poate fi redusă și astfel se poate realiza și o reducere a efectelor secundare.
De atunci, L-Dopa a fost utilizat numai în combinație cu un inhibitor de decarboxilază (benserazidă în Madopar®; carbidopa în Sinemet® sau Nacom®). (Când „terapia L-Dopa” este menționată în cele ce urmează, este întotdeauna menită combinația L-Dopa + inhibitor decarboxilază!)
De atunci, terapia L - Dopa a fost considerată cel mai eficient tratament pentru boala Parkinson și „standardul de aur” în raport cu care trebuie măsurate toate celelalte medicamente.
În ciuda efectului excelent al L-Dopa asupra principalelor simptome ale bolii, în curând a devenit clar că această terapie are și problemele și limitările sale. Luarea acestuia pe o perioadă mai lungă de timp, în special la pacienții mai tineri, poate duce la așa-numitul sindrom L-Dopa pe termen lung, fluctuații ale mobilității în funcție de aportul de medicamente („uzare”) sau - independent de aportul de medicamente („on-off”) - duc la „offs” -uri nocturne și dimineață și la mișcări excesive (diskinezie). Prin urmare, o serie de alte medicamente au fost introduse în terapie de-a lungul anilor, dintre care unele cresc sau prelungesc efectul L-Dopa (inhibitori MAO-B, inhibitori COMT) sau efectul dopaminei asupra receptorilor dopaminei mimică (agoniști ai dopaminei). Mai presus de toate, aceste terapii pot îmbunătăți într-o anumită măsură fluctuațiile efectelor terapiei cu L-Dopa. Combinația diferitelor medicamente permite, de asemenea, reducerea dozei de L - Dopa și, în multe cazuri, poate reduce diskinezia.
Raport de caz 1
În 2010, pacientul în vârstă de 47 de ani a observat pentru prima dată că își târăște puțin piciorul stâng și că degetele de la picioare erau înghesuite în stânga. Aproape în același timp, mama ei s-a îmbolnăvit grav și a murit șase luni mai târziu, ceea ce a determinat pacientul să se simtă deprimat. La scurt timp după aceea, s-a observat că brațul stâng nu se leagănă în mod corespunzător la mers și că există o anumită încetinire a mișcărilor degetelor. Din acest motiv, a fost efectuat pentru prima dată un examen neurologic, care a relevat suspiciunea bolii Parkinson. Diagnosticul a fost confirmat printr-o examinare DAT-SPECT (transportor dopamină SPECT), care a furnizat dovezi ale degenerării cu mâna dreaptă a terminațiilor nervoase dopaminergice, în special în putamen. O scanare RMN a craniului a fost normală.
A fost apoi utilizat agonistul dopaminei pramipexol ret. (Sifrol retard®) este prescris în doze crescând lent până la 1,05 mg/zi. Doamna O. a observat o ușoară îmbunătățire a dexterității sale și a primit fizioterapie pentru durere în umărul stâng. Simptomele piciorului stâng nu s-au schimbat.
La mijlocul anului 2011, doamna O. a raportat că brațul stâng îi tremura temporar în timpul odihnei. Examenul neurologic a arătat ușoară hipomimie și ușoare simptome Parkinson rigide-hipokinetice pe partea stângă.
La o interogare mai atentă, doamna O. a afirmat că atât o mătușă maternă maternă, cât și bunicul patern aveau boala Parkinson. Pramipexolul ret. Doza a fost stabilită la 2,1 mg ret/zi. a crescut și simptomele s-au ameliorat satisfăcător timp de jumătate de an.
Până la sfârșitul anului 2012, din cauza creșterii reînnoite a simptomelor, Pramipexol a fost retras. a fost crescut la 3,15 mg/zi, iar inhibitorul MAO-B rasagilina (Azilect®) a fost, de asemenea, introdus în terapie. Deoarece acest lucru nu a mai fost suficient, L - Dopa a fost prescris pentru prima dată în acest moment - la aproximativ 2 ani după diagnostic. Cu 3 ori 100/25 mg/zi s-a obținut o îmbunătățire semnificativă a rigidității și tremurăturilor musculare.
Din cauza osteoartritei severe a genunchiului, mersul pe jos a fost atât de afectat încât a trebuit implantată o proteză a articulației genunchiului în mai 2014. Au existat complicații datorate unei infecții locale a implantului. Prin urmare, pacientul a trebuit să fie operat în total de patru ori și nu s-a putut deplasa în scaun cu rotile decât luni de zile.
Deoarece sub 3,15 mg pramipexol ret/zi a existat o tendință puternică de a juca jocuri pe computer noaptea și acest lucru a fost asociat cu o reducere a somnului la patru ore în unele cazuri, doza a trebuit redusă din nou.
În același timp, au existat fluctuații în creștere cu fazele on-off. În fazele off-off, care au fost deosebit de pronunțate în orele de după prânz, au apărut deseori crampe dureroase la degetele de la picioare stângi. Era greu să te ridici din șezut. Când a încercat să plece, doamna O. s-a „lipit” de podea. Nu putea să meargă decât în trepte mici, triple, și exista o tendință puternică de a trage înainte. Practic nu au existat simptome Parkinson în fazele inițiale.
Deoarece efectul L-Dopa a fost din ce în ce mai scurt, pacienta însăși a crescut doza de 5 ori 200/50 mg pe zi. După escaladarea suplimentară a terapiei la o combinație de 4 ori L-dopa 150 mg/carbidopa 37,5 mg/entacaponă 200 mg (Stalevo150®) plus de 4 ori 100/25 mg L-dopa/zi, pacientul a devenit din ce în ce mai diskinetic. În fazele inițiale, starea de spirit a fost hipomaniacală, iar pacientul s-a simțit supraexcitat și puternic condus, pentru a cădea în depresie severă la scurt timp după aceea în faza oprită.
Fazele oprite au fost mai pronunțate în această terapie decât înainte! Prin urmare, medicamentul a fost redus din nou la terapia L-Dopa de 4 ori 200 mg/zi și 25 mg de quetiapină neuroleptică atipică (Seroquel®) a fost introdusă în terapie seara. Acest lucru a adus o îmbunătățire clară a situației generale pe o perioadă de câteva luni. Cu toate acestea, patru luni mai târziu, fazele oprite au crescut din nou semnificativ și s-au ridicat la un total de 6 ore pe zi. Administrarea suplimentară de entacaponă (Comtan®) a condus la prelungirea fazelor on și la o scădere „mai blândă” a mobilității, astfel încât pacientul a fost relativ mulțumit de starea sa.
Cinci luni mai târziu, însă, a dezvoltat diaree severă (un efect secundar comun al inhibitorilor COMT), care s-a oprit după întreruperea entacaponei și a reapărut imediat după ce a luat-o din nou. Prin urmare, entacapona a trebuit întreruptă definitiv, ceea ce a dus din nou la o agravare severă a simptomelor Parkinson.
Doamna O. a reușit să se miște bine timp de patru ore în timpul zilei, iar abilitățile sale motorii erau, de asemenea, foarte slabe noaptea. Prin urmare, o încercare de terapie a fost începută la sfârșitul anului 2015 cu inhibitorul COMT tolcaponei (Tasmar®) de 3 ori 100 mg pe zi. Tratamentul cu tolcaponă necesită analize de sânge la fiecare două săptămâni pentru a verifica valorile ficatului! Tolcapon a dus la o îmbunătățire semnificativă a abilităților motorii atât ziua, cât și noaptea, astfel încât doar în jurul prânzului a existat o fază de două ore de oprire, în care doamna O. era atât de flexibilă încât putea merge fără ajutor.
Această stare îmbunătățită a persistat până acum și testele hepatice regulate sunt în ordine. setarea curentă a medicamentului a fost ultima: L-Dopa 200/50: 1/2 - 1/2 - 1/2 - (1/2) zilnic; L-Dopa LT: 1 - 1 - 1 - 0 zilnic; Rasagilină 1 mg: 1 dimineața; Tolcapone 100 mg: 1 - 1 - 1 - 0 zilnic; Pramipexol ret. 1,05 mg: 1 dimineața; Quetiapină 25 mg: 2 seara. În principiu, pacientului i s-ar oferi, de asemenea, indicația pentru stimularea creierului profund.
Raportul de caz 2
În 2006, pacientul în vârstă de 70 de ani, domnul L., a mers pentru prima dată la un ambulatoriu neurologic din cauza unui tremur în mâna dreaptă care a stat în repaus de doi ani. În plus față de tremuratul moderat în repaus, a existat, de asemenea, o ușoară rigoare și o mișcare redusă a brațului drept la mers. În caz contrar, examenul neurologic a fost normal, în special nu au existat dovezi de bradie sau hipokinezie. Domnul L. era într-o stare generală foarte bună și arăta din punct de vedere biologic mai tânăr. Într-o examinare a transportorului de dopamină în SPECT, suspiciunea unei leziuni dopaminergice în striat a fost confirmată, iar pacientul a fost tratat în primul rând cu rasagilina inhibitor MAO-B. Deoarece tremurul nu s-a ameliorat în timpul acestei terapii, agamistul dopaminei pramipexol ret. prescris și crescut la o doză de 2,1 mg/zi. De asemenea, acest tratament nu a dus la o reducere a tremurului.
În caz contrar, domnul L. nu s-a simțit afectat. Pramipexol ret. a fost apoi întrerupt și pacientul a fost trecut la Budipin (Parkinsan®), (o substanță anticolinergică și antiglutamatergică cu un efect bun asupra tremorului) la o doză de 3 ori mai mare de 10 mg/zi. Deoarece Budipin poate duce la o prelungire a Qt, iar prescrierea este posibilă doar prin monitorizarea regulată a ECG, timpul Qtc a fost atent monitorizat.
La sfârșitul anului 2008, pacientul a descris o îmbunătățire cu aproximativ 25% a tremurului; doza de budipină în acel moment a fost de 20 mg de 3 ori pe zi. În plus față de un tremur intermitent de odihnă pe brațul drept, examenul neurologic a arătat, de asemenea, rigiditate moderată pe dreapta, o ușoară încetinire a motilității degetelor pe ambele părți, o reducere a mișcărilor pe ambele părți și niveluri scăzute de hipomimie. De asemenea, a fost raportată creșterea salivației.
În 2010 au apărut plângeri anginoase. S-a constatat că boala coronariană este cauza, motiv pentru care a trebuit să se efectueze o operație de bypass în iulie 2010. Budipinul a fost deja întrerupt cu câteva luni mai devreme din cauza efectelor sale secundare cardiace și a unui efect nesatisfăcător asupra tremorului, iar terapia cu L-Dopa de 3 ori 100/25 mg/zi fusese începută. Domnul L. a raportat o ușoară îmbunătățire a tremurului, dar după operație a existat din nou o creștere relativ clară a tremurului, care acum s-a manifestat ca un tremur gros de odihnă și de ținere. Ca urmare, pacientul a fost afectat mai grav, mai ales când a mâncat, dar și cu alte activități, în timp ce celelalte simptome Parkinson nu s-au înrăutățit. Prin urmare, în noiembrie 2010 L-Dopa a fost crescut de 3 ori 200/50 mg pe zi. Terapia cu rasagilină a fost continuată din 2006. Cu această setare, a existat o îmbunătățire relativ clară și satisfăcătoare a tremurului pentru pacient, care a avut loc numai intermitent, mai ales atunci când este excitat.
Această îmbunătățire continuă până acum. Cu excepția unei rigidități scăzute pe ambele părți, o oscilație redusă a brațului pe dreapta și o postură ușor îndoită, nu se observă alte simptome Parkinson.
Deoarece durata dozelor individuale de L - Dopa a fost oarecum mai scurtă, doza a fost crescută de 3 ori la 4 ori pe zi și la o doză zilnică de 700 mg L - Dopa în 2016, reducând astfel intervalele de dozare de la 5 la 4 ore. Chiar și la această doză nu există efecte secundare. Cu această atitudine, pacientul în vârstă de 80 de ani este pe deplin mobil și activ și nu este în niciun fel afectat de numeroasele sale activități zilnice.
Ultima terapie Parkinson: Madopar® 200/50 1-1-1-1-1½; Azilect® o dată dimineața.
Comentați rapoartele cazului
cazul 1 ilustrează de obicei complicațiile relativ rapide ale terapiei cu L - Dopa la un pacient cu debut precoce al bolii. Istoricul familial pozitiv atât pe linia maternă, cât și pe cea paternă este izbitor, ceea ce indică o cauză genetică probabilă sau predispoziție (posibil moștenire recesivă, mutație de parc discutabilă). Tratamentul primar cu agonistul dopaminei pramipexol ret. a fost suficient de eficient doar pentru o perioadă relativ scurtă de timp și, în doze mai mari, a condus la o tulburare de control al impulsurilor cu dependență nocturnă de jocuri de noroc pe computer, astfel încât terapia cu L - Dopa trebuia începută la doi ani de la debutul bolii. La o doză relativ mare în combinație cu inhibitorul COMT entacaponă, dischinezie severă pe de o parte și probleme psihiatrice cu schimbări de dispoziție între hipomaniac și depresiv, care au fost corelate cu fluctuațiile motorii, pe de altă parte. Cel mai recent, s-a obținut un set oarecum satisfăcător la pacientul de 53 de ani, cu o doză redusă de L-dopa în combinație cu inhibitorul COMT tolcaponei și o doză mică de quetiapină neuroleptică atipică.
Cazul 2 descrie un pacient cu o boală Parkinson benignă, dominantă la tremor, care a apărut doar la o vârstă avansată. Tratament cu rasagilină și pramipexol ret. nu a fost suficient de eficient. Chiar și cu preparatul Budipin, care este deosebit de eficient împotriva tremurăturilor, s-ar putea obține doar o îmbunătățire temporară. Doar cu o doză mai mare de L-Dopa în asociere cu rasagilină s-a obținut un cadru satisfăcător de ani de zile. Retrospectiv, ar fi avut sens să începem terapia în primul rând cu L - Dopa. Probabil că acest lucru nu a fost încercat în primul rând din cauza încetinirii reduse a mișcării și a faptului că tremurul de multe ori nu răspunde bine la L - Dopa. În ciuda multor ani de terapie cu L-Dopa, nu au existat complicații pe termen lung, cum ar fi fluctuații majore sau diskinezie.
discuţie
Complicațiile terapiei cu L-dopa descrise în primul raport de caz sunt denumite sindromul L-dopa pe termen lung. În mare măsură, aceste probleme sunt cauzate de fluctuațiile nivelurilor plasmatice cauzate de golirea gastrică discontinuă, de faptul că L-dopa este absorbită doar în duoden și jejunul superior și de timpul de înjumătățire plasmatică scurt al L-dopa.
Aceste fluctuații ale concentrației L-Dopa din plasmă duc la fluctuații pulsatile ale absorbției L-Dopa în creier și, astfel, la fluctuații ale eliberării dopaminei în striat, deoarece fluctuațiile dopaminei nu mai pot fi tamponate acolo din cauza degenerescenței dopaminergice în creștere. Stimularea inegală și în formă de puls a receptorilor dopaminei din striat provoacă fluctuații și diskinezie (Fig. 1 și 2).
Scopul terapiei Parkinson bazate pe medicamente în această etapă este, prin urmare, de a depune eforturi pentru stimularea cât mai uniformă și continuă a receptorilor de dopamină posibilă.
Tratamentul oral cu L-Dopa - posibili factori de confuzie. (Amabilitatea Austrian Parkinson Society)