Boala Parkinson Terapie în mișcare PZ - Pharmazeutische Zeitung
De Hjördis Brückmann, Lars Stank și Holger Stark/Boala Parkinson este încă o boală incurabilă astăzi. Noii agenți terapeutici dau speranță că pacienții Parkinson nu vor putea în curând să fie tratați mai bine simptomatic și să aibă o calitate a vieții mai ridicată. Tratamentul cauzal poate fi chiar posibil în viitor.
Sindromul Parkinson afectează peste 5 milioane de oameni din întreaga lume și este a doua cea mai frecventă boală neurodegenerativă după boala Alzheimer (1). Principala caracteristică a acestei boli multifactoriale este degenerarea progresivă a neuronilor dopaminergici în substanța neagră și, prin urmare, o reducere a stocării și neurotransmiterii dopaminergice. În ciuda deceniilor de cercetări, cauzele creșterii morții celulare a acestor neuroni nu au fost încă pe deplin clarificate. Diferite ipoteze sunt discutate și testate, printre altele, prin dezvoltarea medicamentelor.
"width =" 240 "height =" 155 "/>
Expresiile faciale reduse sunt tipice bolii Parkinson.
Tabloul clinic al bolii Parkinson se manifestă prin simptomele cardinale caracteristice hipo- și bradikinezie (lipsa mișcării, încetineala mișcării), rigiditate (rigiditate musculară), tremor de odihnă (de obicei tremuri unilaterale în repaus) și instabilitate posturală (instabilitate a posturii). Mai mult, pot apărea tulburări senzoriale, vegetative, psihologice și cognitive, de exemplu tulburări ale mirosului, tulburări de somn și vorbire, unguent față, tulburări de reglare circulatorie sau depresie. În timp ce terapia se concentra anterior asupra dificultăților motorii, numeroasele alte efecte însoțitoare sunt acum mai mult concentrate.
De la diagnostic la terapie
Diagnosticul se bazează în principal pe anamneză, teste clinice și excluderea altor boli. O măsură de diagnostic fiabilă este testul acut de levodopa sau apomorfină, care testează răspunsul spontan al simptomelor Parkinson la administrarea de levodopa sau apomorfină. Dacă există încă îndoieli, sunt folosite și metode de imagistică precum SPECT (tomografie computerizată cu emisie de fotoni unici), PET (tomografie cu emisie de pozitroni) și DATScan (transportor de dopamină). Acestea oferă informații despre integritatea sistemului nigrostriatal presinaptic și densitatea receptorilor postinaptici D2 și a transportorilor de dopamină.
O sarcină pentru anii următori este identificarea și calificarea biomarkerilor prin analiza seturilor de date existente din studii anterioare (2). Apariția crescută a variantei mutante a proteinei LRRK2, care a fost detectată la o populație de 79 de pacienți și corelată cu progresia bolii, ar putea servi ca biomarker de diagnostic în viitor (3).
Figura 1: Substanțe mesagere și ținte centrale în terapia Parkinson
Multe medicamente pentru terapia simptomatică
Deoarece fiziopatologia bolii Parkinson nu a fost pe deplin elucidată, sunt disponibile doar opțiuni de tratament simptomatic care fac ca cursul bolii să fie mai suportabil pentru pacient, dar care nu aduc un remediu (4). După ce diagnosticul a fost pus, tratamentul trebuie început imediat în funcție de vârstă și simptome.
Pentru terapia inițială, se recomandă levodopa în combinație cu un inhibitor de decarboxilază, inhibitor de monoaminooxidază B (inhibitor MAO-B) și agoniști de dopamină non-ergot (Figura 1). Experiența a arătat că agoniștii dopaminei sunt mai potriviți pentru pacienții mai tineri (sub 70 de ani), în timp ce levodopa este recomandată pacienților mai în vârstă, iar inhibitorii MAO-B sunt recomandați pentru simptome mai ușoare. Dacă monoterapia nu este suficientă, alte medicamente pot fi combinate sau completate. Printre altele, sunt disponibili inhibitori ai catecol-O-metiltransferazei (inhibitori COMT), amantadină, anticolinergici și agoniști ai dopaminei de ergot, precum și măsuri dietetice și fizioterapice non-medicamentoase.
În stadiile avansate ale bolii și după câțiva ani de terapie cu levodopa, apar adesea diskinezii (mișcări incorecte), psihoze și, din cauza capacității insuficiente de stocare, apar fluctuații puternice ale efectului. Aceste probleme pe termen lung și faptul că nu sunt disponibile terapii modificatoare de boală necesită urgent dezvoltarea de medicamente și forme de dozare suplimentare.
Terapia medicamentoasă dopaminergică
Dopamina formată în organism din promedicamentul levodopa poate fi stocată și eliberată în terminațiile nervoase din țesutul substanței negre în fazele timpurii ale bolii Parkinson. Acest lucru asigură concentrații stabile de dopamină sinaptică, chiar dacă concentrația sa în plasma sanguină scade. Pe măsură ce pierderea neuronilor progresează, capacitatea de stocare se pierde (5). Adăugarea unui inhibitor de decarboxilază, cum ar fi carbidopa, oprește levodopa să fie metabolizată în periferia corpului, permițând mai multor levodopa să intre în creier.
După aproximativ cinci până la zece ani de terapie cu levodopa, inclusiv un inhibitor de decarboxilază (Figura 2), fluctuațiile mobilității pacientului, inclusiv „înghețarea”, apar din ce în ce mai frecvent. Aceste fluctuații sunt dificil de controlat.
Deoarece dopamina afectează și motilitatea gastrică, apar deseori probleme de absorbție. Recent, s-a stabilit o asociere între o infecție cu Helicobacter la pacient și un aport redus de levodopa și astfel fluctuații mai mari ale efectului.
"width =" 260 "height =" 187 "/>
Acest simptom al bolii Parkinson este bine cunoscut. În stadiul avansat, mobilitatea „îngheață” adesea.
Dezvoltarea de noi forme de dozare optimizează terapia în ambele situații, permițând nu numai aplicarea unor doze mai mici la starea de echilibru, ci și ocolind pasajul gastro-intestinal. Un preparat de capsule a fost aprobat în Europa (Numient ™) ca o nouă formă de dozare perorală a ingredientelor active levodopa/carbidopa cu eliberare pulsatilă. Multiparticulele din capsulă eliberează medicamentul în tractul gastro-intestinal la rate multiple. Unele dintre medicamente sunt eliberate sub formă de bolus, restul întârziat, astfel încât după o concentrație plasmatică maximă inițială, o concentrație plasmatică terapeutică stabilă este atinsă după aproximativ o oră și se menține timp de patru până la cinci ore. Acesta este un avantaj față de preparatele anterioare, care eliberează medicamentele fie imediat, fie cu întârziere.
Pacienții cu boală Parkinson avansată au suferit mai puține ore libere (faze cu mobilitate redusă) după administrarea noului preparat comparativ cu preparatele cu levodopa/carbidopa cu eliberare imediată. Beneficiile Numient ™ s-au arătat și la pacienții cu boală timpurie (5).
Agoniștii receptorilor de dopamină ropinirol și pramipexol sunt de asemenea disponibili sub formă retardată (ReQuip-Modutab® și Sifrol® retard). Ambele sunt tablete matriciale care eliberează ingredientul activ peste 24 de ore și pe care pacientul trebuie să le ia doar o dată pe zi. Acest lucru are două avantaje: o mai bună conformitate datorită regimului de dozare mai simplu, precum și evitarea vârfurilor de concentrație și, prin urmare, un potențial mai scăzut de efecte secundare (6, 7). Rotigotina agonistă a receptorului dopaminei este disponibilă și ca sistem terapeutic transdermic (TTS) cu aplicare zilnică și niveluri eficiente continue (Neupro ®) (tabel).
Levodopa prin pompă
Pe măsură ce boala progresează, administrarea de droguri pe cale orală poate deveni mai dificilă. În 2004, o altă formă medicamentoasă a combinației levodopa/carbidopa a fost aprobată în Uniunea Europeană (Duodopa ®). Este o pompă care livrează continuu un gel care conține un amestec de levodopa și carbidopa în duodenul pacientului printr-o sondă.
Pacientul poartă pompa pe corp. În fiecare zi trebuie introdusă o nouă casetă cu gel care conține ingredientul activ. Sistemul livrează o doză mică de levodopa/carbidopa în intestinul subțire aproximativ o dată pe minut. Duodopa ® este indicat pentru boala Parkinson avansată cu fluctuații severe de mișcare și diskinezie care nu pot fi tratate în mod satisfăcător cu alți agenți terapeutici (8).
Modulatori ai metabolismului dopaminei
În 2015, ingredientul activ safinamidă a fost aprobat sub denumirea comercială Xadago ® (Figura 3). Pe de o parte, aceasta inhibă MAO-B, care crește nivelul de dopamină și, pe de altă parte, modulează eliberarea de glutamat prin blocarea canalelor de sodiu + și calciu 2+ dependente de tensiune.
Spre deosebire de inhibitorii ireversibili ai MAO-B selegilina și rasagilina, care au fost aprobați de mult timp, safinamida are un reziduu de alanină în locul unui reziduu de propargil. Ca urmare a acestei modificări, safinamida se leagă reversibil de MAO-B, nu covalent. Prin urmare, pacienții care iau safinamidă nu trebuie să urmeze o dietă săracă în tiramină, deoarece se află sub inhibitorii ireversibili ai MAO-B. Potențialul de interacțiune cu alte medicamente este mai mic. Excesul relativ de glutamat la pacienții cu Parkinson este parțial responsabil pentru complicațiile motorii. Datorită modulației eliberării de glutamat, safinamida este recomandată în special ca medicament pentru pacienții cu fluctuații ale mobilității, timpilor liberi și dischineziei (9).
Opicapona, aprobată ca Ongentys ® în iulie 2016, intervine și în metabolismul dopaminei eliberate (Figura 3). Este un inhibitor COMT puternic, fără efecte toxice asupra celulelor, care este luat ca supliment la levodopa. Până în prezent au fost disponibile doar entacaponă cu potență mai mică și tolcaponă, care poate provoca disfuncții hepatice. Datorită afinității sale mari de legare în domeniul sub-picomolar și a unei disocieri lente a complexului ligand-enzimă, pacientul trebuie să ia opicaponă doar o dată pe zi. Într-un studiu de fază III, a crescut semnificativ biodisponibilitatea și efectele clinice ale levodopa comparativ cu placebo (10).
Tabel: Faze de dezvoltare clinică a medicamentelor selectate; Ingredientele active neaprobate în Germania sunt între paranteze.
| celular | Antigenul sinucleinei α vector GDNF | Celule producătoare de neurotrofină Vectorul GAD Vector AAV-NRTN | ||
| dopaminergic | DOPA Patch Pump * Levodopa Inhalator * | Infuzie continuă de apomorfină * | Safinamida Piribedil Opicapon Formulări galenice: eliberare prelungită * TTS * pompa intestinala * | |
| nu dopaminergice | Gangliozide GM1 Nilotinib Butirat de fenil Glutationul intranasal * | Dipraglurant Relamorelin Secvența de legare a factorului neurotrofic vatiquinone Nicotină TTS * | Tozadenant Pitolisant Davunetid Zonisamida Isradipină Inozină | (Pimavanserin) (Droxidopa) (Eltoprazină) (Istradefyllin) |
*) noi formulări galenice de ingrediente active
Dopaminergice în conductă
Unele preparate din linia terapeutică dopaminergică sunt în dezvoltare clinică. Accentul se pune în special pe formulări non-orale de ingrediente active cunoscute și pe medicamente noi (tabel).
Cu pompa DOPA-Patch, levodopa și carbidopa sunt eliberate subcutanat printr-un tencuială de unică folosință fără tub. Această formă de administrare ocolește pasajul gastro-intestinal și asigură concentrații constante de medicament în plasma sanguină. Se adresează pacienților cu boală Parkinson avansată care suferă fluctuații în timp ce iau levodopa pe cale orală. În comparație cu pompa levodopa-carbidopa, este o măsură mai puțin invazivă care nu necesită intervenție chirurgicală. Până în prezent, un studiu de fază mixtă I/II cu pompa de ipsos a fost finalizat cu succes (11).
"width =" 260 "height =" 178 "/>
Fizioterapia este o parte esențială a terapiei Parkinson.
Dacă în timpul tratamentului cu levodopa există faze oprite, CVT-301, o formă de dozare inhalată, este menită să mărească rapid nivelul de levodopa. Inhalatorul de pulbere este declanșat de fluxul de aer inspirator al pacientului. Prin urmare, nu este necesară nicio coordonare între acționarea dispozitivului și inhalare, care este adesea asociată cu dificultăți, în special la pacienții cu Parkinson. Preparatul a fost testat pe pacienți cărora li s-a administrat levodopa pe cale orală. Aplicat în timpul unei faze opuse, CVT-301 a îmbunătățit abilitățile motorii ale pacienților mai bine decât placebo. Se află în faza II a testelor clinice (12).
De asemenea, într-o nouă formulare, apomorfina, cel mai vechi agonist al receptorilor de dopamină, se află în faza III de testare clinică. Este foarte puternic și poate ameliora simptomele Parkinson într-o măsură similară cu levodopa. Cu toate acestea, timpul său de înjumătățire scurt și efectul emetic îl îngreunează. O perfuzie subcutanată continuă de apomorfină este menită să ocolească aceste probleme. Deoarece monoterapia cu apomorfină pe cale orală necesită doze mari cu un potențial ridicat de efecte secundare, perfuzia se efectuează inițial pe lângă terapia cu levodopa orală.
Înainte de a începe perfuzia continuă cu apomorfină, alți agoniști ai receptorilor de dopamină sunt întrerupți și antagonistul receptorului de dopamină domperidonă este administrat pentru a contracara greața și vărsăturile. Viteza perfuziei crește încet în timpul tratamentului, în timp ce doza de levodopa este redusă în același timp.
Astfel, perfuzia continuă cu apomorfină se adresează pacienților cu diskinezie, în ciuda unui răspuns bun la levodopa (13).
Medicamente non-dopaminergice
Deoarece boala Parkinson a fost înțeleasă ca o boală multifactorială și au devenit disponibile câteva opțiuni dopaminergice, cercetările s-au îndepărtat din ce în ce mai mult de terapia pur dopaminergică. Scopul este acum de a corecta dezechilibrul neurotransmisiei. Pimavanserina (Nuplazid ®) și eltoprazina reprezintă o abordare bazată pe serotonină (Figura 4).
Pimavanserina este un agonist invers selectiv pe receptorul 5-HT2A. Din aprilie 2016, medicamentul a fost aprobat de FDA americană pentru tratamentul psihozei Parkinson, care apare la până la 40% dintre pacienți (14). Până în prezent, pacienții au fost tratați în principal cu clozapină și quetiapină, care au, de asemenea, un efect antagonist asupra receptorului 5-HT2A, dar, de asemenea, agravează simptomele motorii pacienților prin blocarea diferiților receptori de dopamină. Clozapina prezintă, de asemenea, riscul de agranulocitoză.
"width =" 180 "height =" 270 "/>
Droxidopa este aprobat în Statele Unite pentru tratamentul hipotensiunii ortostatice neurogene. Poate crește tensiunea arterială și reduce căderile.
Studiile clinice de fază III au arătat că pimavanserina nu numai că a îmbunătățit în mod semnificativ halucinațiile, calitatea somnului și starea de veghe în timpul zilei în comparație cu placebo, dar a redus și stresul asupra îngrijitorilor și a avut un profil de siguranță acceptabil. Cele mai frecvente efecte secundare au fost somnolența, edemul și creșterea concentrațiilor de azot uree din sânge. În plus, s-a observat o ușoară creștere a timpului QT. Alte studii pe termen lung și studii privind eficacitatea pimavanserinei în psihozele Alzheimer și schizofrenia sunt în curs de desfășurare (15).
În 2016, Eltoprazin a primit statutul de medicament orfan de la FDA. De asemenea, intervine în sistemul serotoninergic. Agonistul receptorului 5-HT1A/1B și antagonistul receptorului 5-HT2C au redus diskinezii induse de levodopa (LID) în mai multe studii de fază II și au avut un profil de siguranță bun. Medicamentul dezvoltat inițial pentru terapia de agresiune este, de asemenea, testat la pacienții cu boala Alzheimer și ADHD (16, 17).
Piribedil (Clarium ®), care este disponibil pentru tratamentul sindromului Parkinson idiopatic din 2007, prezintă, de asemenea, un agonism slab la nivelul receptorului 5-HT1A. Efectul său este mediat în principal de agonismul parțial la receptorii D2 și D3 și antagonismul la receptorul α2. Datorită profilului său special de receptor, pe lângă efectul dopaminergic, piribedilul are un efect pozitiv asupra stării de veghe în timpul zilei, a abilităților motorii și a simptomelor neuropsihiatrice prin efectul său simpatomimetic (13).
Suferința cauzată de efectele secundare colinergice ale sindromului Parkinson justifică, de asemenea, luarea în considerare reînnoită a aprobării Droxidopa în SUA (Northera ®). Similar cu levodopa la dopamină, droxidopa este metabolizată de dopa decarboxilază la norepinefrină după administrare orală și, prin urmare, are și un efect simpatomimetic (Figura 4) (18). A fost pe piață în Japonia pentru tratamentul disregulării ortostatice din 1989, a primit statutul de medicament orfan de la FDA în 2007 și a fost aprobat în Statele Unite pentru tratamentul hipotensiunii ortostatice neurogene din 2014. Aceasta este o problemă frecventă la pacienții cu boli neurodegenerative și limitează calitatea vieții din cauza amețelilor și a sincopei (19). În studiile de fază III, droxidopa a reușit să crească tensiunea arterială și să reducă căderile.
Antagonistul receptorului A2A istradefylline se află pe piață în Japonia din mai 2013 (Figura 4). Receptorii adenozinei A2A se găsesc din ce în ce mai mult în nigrostriatum ca heteromeri ai receptorilor cu receptori dopaminici D2. Antagonizarea receptorului A2A activează calea de semnalizare a receptorului dopaminei D2 și astfel crește neurotransmisia dopaminergică. Spre deosebire de autoritățile japoneze, EMA și FDA consideră că eficacitatea clinică nu este încă suficient dovedită și solicită studii suplimentare (1). Alte medicamente din această clasă, cum ar fi tozadenantul descris mai jos, se află în dezvoltare clinică.