Boală renală polichistică autosomală dominantă

Boli renale polichistice dominante autosomale

Kьhn, Wolfgang; Walz, Gerd

rezumat
Boli renale polichistice dominante autosomale
Introducere: Boala renală polichistică autosomală dominantă (ADPKD) este una dintre cele mai frecvente boli moștenite, afectând 4 până la 6 milioane de pacienți din întreaga lume. Mutațiile genelor PKD1 sau PKD2 conduc la chisturi renale, care provoacă insuficiență renală în stadiu final pe o perioadă de 50 de ani. Metode: Revizuirea selectivă a literaturii. Rezultate: ADPKD este o boală sistemică cu o varietate de manifestări extrarenale, inclusiv anevrisme intracraniene și aortice, anomalii valvulare, diverticuloză și chisturi în ficat și pancreas, precum și complicații renale, cum ar fi hipertensiune arterială, sindroame ale durerii cronice, formarea calculului, și infecție, hemoragie sau ruperea chisturilor, toate acestea trebuie luate în considerare. Discuție: Până de curând, terapia consta în tratament antihipertensiv și gestionarea complicațiilor. Tratamentele farmacologice menite să încetinească progresia ADPKD, derivate din tratamentele de succes la modelele animale, au fost introduse la sfârșitul anului 2006.
Dtsch Arztebl 2007; 104 (44): A 3022-8
Cuvinte cheie: boală renală polichistică, medicină moleculară, mutație genetică, insuficiență renală, diagnostic, diagnostic diferențial

Infecții cu chisturi
Infecția chisturilor unice este o complicație obișnuită a ADPKD. Deoarece chisturile nu au de obicei nicio legătură cu tractul urinar, infecțiile cu chisturi pot duce la găsirea de urină sterilă. E. coli și alți germeni gram-negativi sunt printre cei mai frecvenți agenți patogeni, ca și în cazul infecțiilor tipice ale tractului urinar. Cu toate acestea, unele antibiotice, în special aminoglicozidele, pătrund prost în chisturi și nu ating concentrații suficiente în lichidul chistic (9). În practica clinică, chinolonele sunt preferate deoarece au o penetranță bună a chistului. Tratamentul infecțiilor recurente sau necontrolabile este dificil. Chisturile infectate de multe ori nu pot fi localizate cu certitudine radiologic, astfel încât o nefrectomie este ocazional necesară. Nefrolitiaza apare la 20-30% dintre pacienții cu ADPKD. Cu toate acestea, slăbiciunea și poliuria cu concentrație scăzută joacă totuși un rol subordonat clinic.

Sindromul Von Hippel Lindau
Moștenirea autosomală dominantă a sindromului Von Hippel-Lindau (VHL) se caracterizează printr-o combinație de hemangioblastoame - în special în retină și cerebel -, carcinoame cu celule renale și apariția ocazională de cromocitoame (12). În primele etape, pot apărea chisturi renale precanceroase care duc la mărirea rinichilor și care pot fi înșelătoare similare cu ADPKD. În sindromul VHL nu se observă o restricție a funcției renale. Istoria familiei, care indică adesea tumori la începutul vieții, este revoluționară, dar apar frecvent și mutații spontane.

Scleroză tuberoasă
Scleroza tuberoasă dominantă autosomală apare cu o frecvență de 1: 5.000 până la 10.000 și este cauzată de mutații ale genei TSC1 sau TSC2 (13). În special, mutațiile TSC2, care se află în imediata vecinătate a genei PKD1 pe cromozomul 16, duc la modificări polichistice ale rinichilor similare cu ADPKD. Angiomiolipomii rinichilor, angiofibromii, hamartomii retinieni și tumorile neurocutanate benigne permit diferențierea.

Boală renală polichistică autosomală recesivă
Boala renală polichistică autosomală recesivă (ARPKD) se bazează pe o mutație a genei PKHD1. De obicei, se manifestă perinatal și, pe lângă rinichii hiperecogeni cu chisturi corticale ocazionale, se caracterizează prin hipoplazie pulmonară și fibroză portală (1). În cazuri individuale, diagnosticul se pune doar la sfârșitul adolescenței (e12).

Nefronoftiză
Mutațiile din 6 gene diferite (NPHP1 până la NPHP6) provoacă o boală autozomală recesivă. Se caracterizează prin formarea de chisturi la joncțiunea corticomedulară fără o mărire semnificativă a rinichilor și de obicei duce la insuficiență renală terminală înainte de vârsta de 20 de ani (1, 14). Sunt caracteristice numeroase manifestări extrarenale precum retinita pigmentară, ataxia cerebeloasă, apraxia oculomotorie și hepatomegalia (tabel).

Boală renală chistică medulară
Boala renală chistică medulară autozomală dominantă (MCKD) este cauzată de mutații în MCKD1 sau MCKD2 (proteina Tamm-Horsfall); mutația genică pe cromozomul 1q21 pe care se bazează MCKD1 nu este încă cunoscută. Deoarece insuficiența renală în stadiul final apare între 30 și 60 de ani, este adesea dificil să se diferențieze această boală de ADPKD. Cu toate acestea, 95% din toate bolile ADPKD sunt responsabile pentru aceasta (15, 16). PKD1 și PKD2 sunt localizate pe cromozomii 16 și 4 și codifică cele două proteine policistin-1 și policistin-2. Polichistina-1 este o proteină mare, ancorată pe membrană, cu aproximativ 4.330 aminoacizi (14, 15, e13). Funcția sa exactă este necunoscută. Polycystin-1 interacționează cu policystin-2 (e15, 16). Polichistina-2 este un canal ionic permeabil la calciu din familia TRP (16) și este localizat atât pe membrana plasmatică, cât și în reticulul endoplasmatic (ER). În ER favorizează golirea depozitelor de calciu ER după stimularea receptorilor din membrana plasmatică (e17).

PKD1/PKD2 guri de eliminare
Experimentele de ștergere („knockout”) la șoareci au arătat importanța PKD1 și PKD2 în patogeneza ADPKD (17, 18, e18-21). În mod interesant, însă, numai animalele homozigote se îmbolnăvesc, în timp ce animalele heterozigote prezintă un curs relativ discret (e18). Contradicția față de bolile umane este explicată de așa-numita teorie a celor două lovituri (18, 19). Apoi - similar genelor supresoare tumorale - o mutație a liniei germinale este mai întâi moștenită de la un părinte (Figura 1). Doar celulele tubulare în care apare oa doua mutație somatică au potențialul de a forma chisturi. Această teorie poate explica de ce doar aproximativ 1% din toate nefronii dezvoltă chisturi.

Ipoteza ciliară a formării chistului
Aproape toate celulele mamiferelor au cili. Ipoteza cililor (20) a apărut acum mai bine de 10 ani odată cu analiza șoarecelui chistic orpk („șoarecele polichistic al rinichilor Oak Ridge”). Acest model de șoarece poartă o mutație într-o proteină ciliară esențială (21). Devierea monociliei de către un flux de lichid duce la o creștere a concentrației intracelulare de calciu a celulelor tubulare (22, e22) (Figura 2). Dacă polichistin-1 este mutant sau polichistin-2 este inhibat, această creștere a calciului nu are loc (e23). Se crede că complexul de policistină formează un mecanosenzor care este activat de mișcarea ciliară. Rămâne neclar ce programe celulare sunt declanșate de acest lucru. Primele descoperiri sugerează că cilii sunt importanți pentru dispunerea spațială a celulei epiteliale tubulare.

Conflict de interese
Dr. Kьhn a primit taxe de prelegere de la Novartis. Prof. Walz este șeful studiului clinic (LKP) în studiul realizat de compania Novartis cu privire la eficacitatea Certican în ADPKD și lucrează ca consultant pentru Novartis.

Date manuscrise
Luată: 5 martie 2007, versiunea revizuită acceptată: 10 iulie 2007