Boala SNOF Refsum

Boala Refsum

Heredopathia atactica polyneuritiformis

Boala Refsum

acid fitanic

Sigvald Refsum
Prin amabilitatea familiei Refsum

Crearea acestei pagini nu ar fi fost posibilă fără ajutorul Profesorul Patrick Aubourg (Spitalul Saint-Vincent de Paul, Paris Franța). Îi mulțumim foarte mult.

Definiție

Este vorba despre un boală metabolică moștenită, autosomal recesiv, descris în 1946 de norvegian Sigvald Bernhard Refsum (1907-1991).

Această boală este cauzată de o defecțiune ao enzimă situat în peroxizomi care sunt organite intracelulare cu funcții multiple:

  • degradarea H2O2 produsă de oxidaze (rol antioxidant al peroxizomilor),
  • biosinteza fosfolipidelor legate de eter (plasmalogeni),
  • și oxidarea acizilor grași cu lanț lung (GLA), a acizilor grași cu lanț foarte lung (AGTLC) și a acizilor grași ramificați, inclusiv acidul fitanic.

peroxizomi conțin mai mult de 60 de enzime și sunt deosebit de abundente în ficat și rinichi, dar și în sistemul nervos central și periferic, precum și în retină.

Acid fitanic este un acid gras găsit în alimente. Provine în principal din degradarea clorofilei. Se găsește în plante și produse erbivore (carne, lapte, unt.).


Acid fitanic

Acidul fitanic trebuie să fie degradat în mod regulat prin ß-oxidare, la fel ca toți acizii grași, și această degradare are loc numai în peroxizom (majoritatea acizilor grași sunt degradați în mitocondrii).

Acidul fitanic trebuie mai întâi activat în esterul Coenzimei A (acesta este fitanoil CoA), dar acesta nu poate fi ß-oxidat direct. Fitanoil CoA trebuie hidroxilat în 2-hidroxi-fitanoil-CoA de către o enzimă numită fitanoil-CoA hidroxilază (PAHX sau PHYH). Această enzimă este deficitară Adulți refsum. 2-hidroxi-fitanoil-CoA este apoi convertit în acid pristanic care poate fi apoi ß-oxidat în peroxizom (Fig 1).


Smochin. 1: Metabolismul acidului fitanic

deficit activitate a PAHX cauzează o acumulare acid fitanic progresiv (acid 3,7,11,15-tetrametilhexadecanoic) în toate organele corpului, dar provoacă leziuni în principal în retină, sistemul nervos central (SNC) și nervii periferici.

Suntalte boli peroxizomale cu o acumulare de acid fitanic, dar acest lucru este întotdeauna însoțit de o acumulare de alt acid gras, acid pristanic și, adesea, alți metaboliți:

1 °) deficitul în racemaza alfa-metilacil-CoA (care transformă stereoizomerii R ai fitanoil-CoA în stereoizomeri S) (Fig. 2) determină acumularea de acid fitanic și pristanic și neuropatie senzorial-motorie cu sau fără retinită pigmentară (ca în Refsum adult). McLean BN, Allen J, Ferdinandusse S, Wanders RJ. Un nou defect al funcției peroxizomale care implică acidul pristanic: un raport de caz. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002 Mar; 72 (3): 396-9

2 °) deficitul de a doua enzimă (Proteina D-bifuncțională) a β-oxidării peroxizomale a LCFA determină acumularea de acid fitanic și pristanic și intermediari de sinteză a acidului biliar. Acest deficit duce la daune neurologice grave de la naștere sau din primele luni de viață care duc la deces înainte de vârsta de 2 ani.

3) boli genetice ale biogeneza peroxizomilor provoacă daune neurologice severe de la naștere, dar uneori se manifestă doar în adolescență sau la maturitate. Formele mai ușoare ale acestor boli au fost descrise în trecut ca boală „refsum infantil”, deoarece primul metabolit care s-a găsit, acumulându-se anormal, a fost acidul fentanic. Aceste boli sunt clinic, biochimic și genetic complet diferite de boala Refsum la adulți.


Smochin. 2: Acțiunea alfa-metilacil-CoA racemazei

Genetic

Marea majoritate a bolilor adulte Refsum sunt cauzate de mutații ale genei PAHX localizate la 10pter-p11.2, iar aceste mutații modifică activitatea enzimatică a enzimei.

A minoritate dintre pacienții cu boală Refsum nu prezintă o mutație a genei PAHX. Cu toate acestea, ele au o mutație într-o proteină (de exemplu, 7) implicată în biogeneza peroxizomilor. Această proteină este un receptor care permite enzimelor care au un motiv de țintire de tip PTS2 (Arg/Lys-Leu-X5-Gln/His-Leu) pe suprafața peroxizomilor. Fitoanoil-CoA hidroxilaza are tocmai acest motiv de adresare PTS2. Dacă receptorul său (peroxina 7) mută în citosolul celulei, enzima PAHX nu poate fi vizată în peroxizom (Fig. 3). Alte mutații ale genei PEX 7 duc la o boală complet diferită din punct de vedere clinic (crondrodisplazie rizomelică).


Smochin. 3: Modelul de adresare PTS2

Clinic

Semnele clinice ale acestei boli încep între 5 și 20 de ani. Există adesea o mare variabilitate în intensitatea și data apariției fiecărui simptom, chiar și în rândul pacienților din aceeași familie.

Descriem diferite grupuri de semne clinice:

=> retinopatie pigmentară,

=> ataxie cerebeloasă,

=> o polineuropatie motorie distală simetrică,

=> și uneori

  • sindrom piramidal
  • disartrie
  • anosmie
  • surditate
  • și afectarea cardiacă cu tulburări de conducere.

Uneori pot fi observate ihtiozele cutanate și displazia epifizară moderată.


Vânt cubital
Latero-flexia mâinii spre marginea cubitală
Boala Refsum

dozare plasmatică acidul fitanic este utilizat pentru a pune diagnosticul. Ar trebui confirmat prin măsurarea oxidării acidului fitanic în fibroblaste și căutarea mutaţie a genei PAHX. Este important să se excludă alte boli peroxizomale care pot da uneori un fenotip clinic similar (deficit de racemază, anomalii în biogeneza peroxizomilor).

Tratamente

Momentan nu există tratament pentru anomalia genetică.

Avem promoții pentru a lupta împotriva tezaurismozei acidului fitanic de către o dietă fără produse vegetale și fără alimente care conțin acid fitanic. Această dietă este foarte greu de urmat și are un efect redus asupra bolii pe cont propriu. Pe de altă parte, combinația sa cu plasmafereza obișnuitele reduc importanța ihtiozei și stabilizează neuropatia și afectarea cardiacă. Efectul acestui tratament asupra leziunilor oculare și surdității este mai puțin sigur. Cu toate acestea, este probabil ca, cu cât este început acest tratament mai devreme, cu atât este mai probabil să fie eficient.