Cancerul pulmonar Ce este diferit la femei

Serke, Monika

Carcinoamele pulmonare pot diferi epidemiologic și clinic în funcție de sex: în acest moment, incidența cancerului pulmonar este în continuare în creștere la femei, în timp ce acum scade la bărbați. În toate etapele NSCLC, femeile în tratament au un prognostic mai bun.

Carcinoamele pulmonare sunt una dintre cele mai frecvente cauze de deces prin cancer la nivel mondial (1). Ei au un prognostic slab, cu o supraviețuire independentă de stadiul de 5 ani de 15-17%. Pentru femei, ratele de supraviețuire la 5 ani sunt oarecum mai favorabile, cu aproximativ 21%, comparativ cu 15% pentru bărbați (2).

Histologic, se face distincția între carcinoamele pulmonare cu celule mici (15%) mai rare (SCLC) și cele mai frecvente (85%) carcinoamele pulmonare cu celule mici (NSCLC). La momentul diagnosticului, 75% din NSCLC se află în stadii avansate local sau metastazate.

Fumatul inhalat de țigări rămâne principalul factor de risc la bărbați și femei (3). Indiferent de acest lucru, se observă un număr tot mai mare de cancere pulmonare la nefumători: În funcție de originea lor, 10-30% din cancerele pulmonare apar în acest grup. Adesea au modificări genetice care promit un prognostic mai bun (4).

În 2016, 16.481 de femei și 29.324 de bărbați au murit din cauza malignităților pulmonare în Germania (2). Există o discrepanță vizibilă între sexe - cu o tendință opusă: incidența standardizată în funcție de vârstă și ratele de deces au crescut la femei de la sfârșitul anilor 1990, în timp ce au scăzut în rândul bărbaților, probabil din cauza schimbării obiceiurilor de fumat. În grupul de vârstă până la 40 de ani, incidența cancerului pulmonar este aceeași la ambele sexe. Numai la vârste mai înaintate se îmbolnăvesc mai mulți bărbați decât femeile.

Incidența cancerului pulmonar standardizat în funcție de vârstă și rata mortalității pentru femeile din Europa și SUA au fost până în prezent semnificativ mai mici decât cele ale bărbaților - probabil pentru că femeile au fumat mai rar, au început mai târziu și/sau au fumat mai puține țigări pe zi. Cu toate acestea, această tendință s-a inversat și în SUA: aici, în 2018, femeile mai tinere au depășit bărbații în ceea ce privește incidența cancerului pulmonar (5, 6).

Obiceiurile de fumat ale bărbaților și femeilor diferă în întreaga lume. Incidența fumatului în rândul femeilor din întreaga lume este cuprinsă între 0,6 și 335,6 la 100.000 - în funcție de obiceiurile culturale. În SUA și Europa, consumul de nicotină de către femei a crescut semnificativ din anii 1940 până în anii 1950 și a scăzut din anii 1980. Rata actuală a fumatului în rândul femeilor este de 22% în SUA și de 21% în Germania.

Un studiu observațional din Anglia asupra femeilor (7) a arătat că două treimi din totalul deceselor în rândul femeilor fumătoare în anii cincizeci, șaizeci și șaptezeci sunt legate de nicotină. În comparație cu nefumătorii de aceeași vârstă, femeile fumătoare își pierd cel puțin 10 ani din speranța de viață statistică. Renunțarea la fumat înainte de vârsta de 40 de ani reduce 90% din mortalitatea prin fumat, iar renunțarea la fumat înainte de vârsta de 30 de ani reduce chiar și 97% din mortalitatea prin fumat.

Vârsta fumătorilor din Germania arată o valoare de vârf în grupele de vârstă mai tinere pentru bărbații între 25 și 30 de ani, pentru femeile cu vârste cuprinse între 20 și 25 de ani. Cu toate acestea, există o tendință - posibil datorită unei educații mai intensive - că proporția fumătorilor în rândul adolescenților și adulților tineri este în scădere, așa cum arată un studiu din Pomerania Occidentală (8).

Fumul de țigară conține un amestec de peste 100 de mutageni și agenți cancerigeni cu efecte asupra ADN-ului și diviziunii celulare. Aceasta este o provocare pentru orice capacitate de reparații. Cei mai puternici agenți cancerigeni sunt hidrocarburile policiclice aromatice (HAP), nitrozaminele și aminele aromatice.

Risc mai mare de cancer pulmonar la femeile care fumează

Femeile au un risc mai mare de cancer pulmonar decât bărbații cu același consum de țigări; iar la femei, adenocarcinoamele apar după mai puțini ani de pachet decât la bărbați (9, 10).

La nivel molecular, au fost observate diferite mecanisme de reparare în raport cu sexele, de exemplu o capacitate redusă de reparare a ADN-ului (DRC) la femei. Un metabolism mai activ al nicotinei cu un clearance mai mare al nicotinei și, prin urmare, o descompunere mai rapidă a nicotinei este, de asemenea, discutat la femei (11). Această creștere a clearance-ului nicotinei feminine este mai mare la femeile pre-menopauzale și crește odată cu contraceptivele hormonale și în timpul sarcinii. Este posibil ca femeile mai tinere în vârstă de reproducere să fumeze mai intens decât bărbații pentru a-și crește aportul de nicotină.

Studiul ELCAP de screening al cancerului pulmonar (12) a arătat un risc de 2,7 ori mai mare de cancer pulmonar și o prevalență mai mare a cancerului pulmonar la femeile care fumează decât la bărbații care fumează. În schimb, supraviețuirea a fost mai bună la femei (HR: 0,48).

Un studiu coreean de screening (13) a descoperit cancerul pulmonar la femeile care au fumat după ambalare timp de mai puțini ani, precum și o afectare mai severă a funcției pulmonare decât la bărbați. O sensibilitate mai mare a fost găsită la femei, posibil din cauza volumului pulmonar mai mic sau a altor factori genetici, hormonali sau metabolici.

Riscul de cancer pulmonar pentru „niciodată fumători” este mai mare la femei, dar la fel de crescut la ambele sexe în rândul fumătorilor (14).

Începând cu anii ’70, industria a sugerat, prin campanii de marketing care vizau în special femeile și fetele, că fumatul „conștient de sănătate” era posibil cu țigările ușoare. 50% dintre femei au apelat apoi la țigări ușoare. Dar, pentru a satisface nevoile de nicotină ale dependenților, țigările ușoare au dus la inhalarea mai profundă și la fumatul mai frecvent, s-a presupus că secțiunile pulmonare periferice au fost expuse și mai intens cancerigenului.

Fumatul pasiv este unul dintre factorii de risc pentru cancerul pulmonar și apare mai frecvent la femei decât la bărbați. În 2004, 40% dintre copii, 33% dintre bărbați și 35% dintre femeile nefumătoare din întreaga lume au fost expuși la fumatul pasiv. Soțiile nefumătoare ale fumătorilor au un risc cu 24% mai mare de cancer pulmonar, cu o corelație directă între intensitatea fumatului pasiv și riscul de cancer pulmonar (15).

Aproximativ 9-15 din 100 de cazuri de cancer pulmonar din Germania sunt cauzate de substanțe cancerigene profesionale, cum ar fi azbest și praf de cuarț, vapori de eșapament diesel, hidrocarburi aromatice policiclice și praf de nichel, care apar în principal la locurile de muncă pentru bărbați.

În țările din afara Europei, gazele de eșapament din bucătărie și sobă de la sobele deschise sau cuptoarele (16), la care femeile sunt expuse în mod special, joacă un rol important. În viitor, expunerea profesională la inhalare, de exemplu emisiile de toner ale imprimantei, va trebui să fie luată în considerare critică.

Expunerea la radon (17), gazele de eșapament din bucătărie, azbest, metale grele, fumul pasiv, infecțiile virale („infecția cu papilomavirus uman”) sau influențele hormonale pot fi factori de risc suplimentari ai cancerului pulmonar.

Femeile care lucrează în gospodărie pot fi expuse unui risc crescut din cauza expunerii naturale la radon în clădiri, în special la etajele inferioare.

Estrogenii pot stimula creșterea celulară a celulelor normale și a celulelor tumorale în plămâni; Anti-estrogenii pot încetini creșterea tumorilor dependente de estrogen.

Există rezultate contradictorii în ceea ce privește rolul terapiei hormonale postmenopauzale. „Studiile clinice ale„ Inițiativei pentru sănătatea femeilor ”nu au găsit un risc mai mare de cancer pulmonar la femeile care iau hormoni, dar au existat indicații ale unei asocieri între starea reproductivă, utilizarea terapiei hormonale și riscul de cancer pulmonar (18).

Terapia hormonală cu estrogen plus progestin la femeile aflate în postmenopauză nu a arătat o incidență crescută a cancerului pulmonar (19), ci un număr crescut de decese cauzate de cancerul pulmonar.

Cancerul pulmonar la nefumători

Aproximativ 25% din cazurile de cancer pulmonar la nivel mondial apar la nefumători. Aproximativ jumătate dintre pacienții cu cancer pulmonar din întreaga lume sunt nefumători (20). Cancerul pulmonar nefumător („cancerul pulmonar la fumătorii care nu fumează niciodată”, LCINS) este mai frecvent la femei decât la bărbați - raportat la grupul total de pacienți cu cancer pulmonar, proporția nefumătorilor la bărbați este de 8%; ). Se discută o patogenie specială a LCNIS: acestea sunt mai des adenocarcinoame, pacienții sunt în cea mai mare parte mai tineri, mai des femei și mai des au mutații ale conducătorului auto.

Mutațiile genice sau translocațiile tumorii devin din ce în ce mai importante ca factori de prognostic și ca ținte pentru terapiile vizate. În comparație cu chimioterapia sau imunoterapia, terapiile țintite sunt mai eficiente și mai bine tolerate și, prin urmare, sunt terapia de elecție dacă s-a dovedit o mutație conducătoare tratabilă.

Cea mai comună mutație care poate fi tratată este mutația EGFR („receptorul factorului de creștere epidermic”). Activarea mutațiilor EGFR este mai frecventă la femei decât la bărbați. Acestea apar în 10-15% din carcinoamele pulmonare, mai ales în tumorile cu celule non-scuamoase, în special la femeile care nu fumează și asiatice.

Atunci când se compară terapia cu inhibitori de tirozin kinază (TKI) versus chimioterapie la pacienții japonezi cu mutație EGFR (24), analiza subgrupului a arătat un risc mai mic de deces la femei decât la bărbați (HR: 0,68). O meta-analiză a confirmat avantajul EGFR-TKI țintit față de chimioterapie în toate subgrupurile (HR: 0,37). Avantajul a fost mai mare pentru nefumătorii (HR: 0,32) și pentru femei (HR: 0,33); Cu toate acestea, starea generală, vârsta, etnia sau histologia nu au avut nici o influență prognostică (25).

Translocarea EML4-ALK are loc în aproximativ 3% din toate adenocarcinoamele, mai frecvent la femei decât la bărbați și permite terapia țintită cu diverși inhibitori ALK. Și aici, supraviețuirea este semnificativ mai lungă sub terapia țintită decât sub chimioterapie. Analizele subgrupurilor arată adesea un avantaj pentru colectivul feminin (25-27).

Un istoric familial pozitiv crește semnificativ riscul de cancer pulmonar la femeile fumătoare și nefumătoare (28). Studiile gemene indică, de asemenea, o predispoziție genetică la cancerul pulmonar, în special la femei.

Un studiu de registru al pacienților cu cancer pulmonar a comparat histologia fumătorilor (n = 1.751) și a nefumătorilor (n = 818) în ceea ce privește influențele ereditare și a găsit corelații clare în ceea ce privește istoricul familial pozitiv în NSCLC, dar nu și în SCLC. Influența a fost deosebit de pronunțată la nefumătorii cu carcinom non-scuamos, în special la femei. Această analiză a confirmat o predispoziție genetică la cancerul pulmonar, în special la femeile care nu fumează cu NSCLC non-PLECA (29).

Carcinomul cu celule scuamoase și carcinomul cu celule mici sunt cel mai strâns asociate cu antecedentele de fumat și sunt mai frecvente la bărbați decât la femei.

Adenocarcinomul este mai puțin strâns asociat cu consumul de nicotină; apare atât la fumători, cât și la nefumători.

Carcinomul bronchioloalveolar este de 2 până la 4 ori mai frecvent la femei decât la bărbați (30).

Diferențe de prognostic sub terapie

O meta-analiză din 39 de studii cu 86.800 de pacienți (31) în toate etapele NSLC a comparat supraviețuirea bărbaților și femeilor cu NSCLC și a constatat o supraviețuire semnificativ mai bună a femeilor (HR: 0,78), ținând cont de starea fumatului și de histologie. În general, femeile au trăit mai mult decât bărbații, deși proporția mai mare de adenocarcinoame la femei a condus la un prognostic mai bun. Chiar și luând în considerare consumul de nicotină, avantajul de supraviețuire al femeilor a devenit evident - indiferent de obiceiurile lor de fumat.

Studiile randomizate de terapie pentru cancerul pulmonar arată adesea o supraviețuire mai bună pentru femei. Genul feminin este un factor de prognostic independent, favorabil pentru supraviețuire, după cum confirmă multe analize ale bazelor de date.

În studiile de registru, femeile cu cancer pulmonar au trăit, indiferent de stadiul bolii, cu o medie de 12,4 luni, semnificativ mai lungă decât bărbații cu 10,3 luni (32).

O analiză a 18.967 de pacienți vârstnici cu vârsta peste 65 de ani a arătat că, indiferent de etapă și terapie, supraviețuirea specifică cancerului pulmonar la femei a fost cu aproximativ 25% mai bună decât la bărbați. Acest avantaj pentru femei a fost observat în NSCLC adeno sau cu celule mari, dar nu și în carcinomul cu celule scuamoase și nici la femeile netratate (33).

În 3 studii retrospective de chirurgie japoneză din 1989, 1994 și 1999, supraviețuirea femeilor a fost mai bună în toate perioadele și etapele. Posibil proporția mai mare de adenocarcinoame bine diferențiate, care cresc lent, a contribuit la un prognostic mai bun (34) .

Multe observații indică un avantaj de supraviețuire pentru femei după rezecție în stadiile incipiente cu CA cu celule non-scuamoase, posibil și pentru că proporția de carcinom bronhioloalveolar precoce a fost mai mare aici decât la bărbați.

În NSCLC operat la 1.242 pacienți după rezecția R0, supraviețuirea a fost mai bună la femeile cu vârsta peste 60 de ani decât la bărbați (34).

Și în studiile prospective, sexul feminin a fost un factor de prognostic pentru supraviețuire (35), cu o probabilitate mai mică de deces și o morbiditate și mortalitate mai reduse în rezecția cancerului pulmonar. Femeile erau semnificativ mai tinere, aveau adenocarcinoame mai des și erau diagnosticate mai devreme decât bărbații. Supraviețuirea ajustată în funcție de vârstă și etapă pe 5 ani (60% față de 50%) a fost semnificativ mai bună la femei.

Chiar și după chimioterapia neoadjuvantă, N2-NSCLC în stadiul III a arătat un avantaj de supraviețuire pentru femei. Acest avantaj pentru sexul feminin a fost găsit în studiile Grupului de Oncologie cu Radioterapie (RTOG) și sub radioterapie și sub chimioterapie combinată (11,4 luni pentru femei vs. 9,9 luni pentru bărbați) (36).

În studiile de terapie pentru NSCLC avansat neselectat, femeile beneficiază mai mult decât bărbații. În analiza a 2.500 de pacienți în 13 studii SWOG din 1974-1987, sexul feminin ca factor de prognostic independent a fost considerat a fi mai favorabil, cu o mediană mai lungă și o supraviețuire de 1 an (37). Acesta din urmă a fost de 19% pentru femei și 14% pentru bărbați.

O meta-analiză a 1.365 pacienți din 9 studii prospective RTOG (38) a arătat o mortalitate semnificativ mai mare la bărbați decât la femei. Femeile care trăiesc singure au supraviețuit semnificativ mai bine decât bărbații care trăiesc singuri (HR: 0,72), iar bărbații căsătoriți au avut o supraviețuire mai proastă decât femeile care trăiesc singure (HR: 1,36).

Radioterapia (39) în stadiile I-III a avut, de asemenea, un avantaj în favoarea femeilor: au avut stadii anterioare de cancer, au fumat mai puțin (mai des 1%), fără diferențe între bărbați (38%) și femei (36%).

În studiile de imunoterapie, analizele subgrupurilor arată adesea beneficii de supraviețuire pentru femei. În studiul IMpower-130, de exemplu, avantajul de supraviețuire al imunochimioterapiei combinate față de chimioterapie a fost mai mare la femeile cu o FC de 0,66 decât la bărbați (HR: 0,87) (43). Un alt studiu a găsit rezultate similare (44).

Toxicitatea imunitară a fost observată mai frecvent la femei (48%) decât la bărbați (31%) (45). De asemenea, femeile au primit steroizi mai frecvent (63% față de 41%) și au întrerupt imunoterapia mai frecvent (17% față de 7%). Prognosticul pentru toxicitatea imună nu s-a agravat la femeile cu toxicitate imună.

În tumorile PD-L1 puternic pozitive (PD-L1> 50%), bărbații au beneficiat mai mult atunci când au comparat imunoterapia singură cu chimioterapia (HR: 0,29 versus 0,75 pentru femei). Totuși, în acest studiu, nefumătorii nu au beneficiat nici pe departe (HR: 0,9) (46), astfel încât - în raport cu monoterapia imună - sexul feminin nu este un factor de prognostic.

O revizuire a expresiei PD-L1 a arătat corelații între statutul PD-1 și răspuns, dar nu există dependență de gen (47).

Pe scurt, există în mod regulat un avantaj de supraviețuire pentru sexul feminin în cancerul pulmonar cu celule mici. Acest lucru este valabil mai ales pentru grupul de pacienți care nu fumează, care mai des au variante genetice definite care permit terapii specifice. Numai în cazul monoterapiei imune, sexul feminin nu este un factor de prognostic.

Incidența cancerului pulmonar scade ușor la bărbați și crește la femei, în special la vârsta mai mică și la vârsta mijlocie.
O cauză importantă este creșterea consumului de nicotină de către femei.
O sensibilitate mai mare la agenții cancerigeni la femei este controversată.
Este posibilă o influență hormonală asupra carcinogenezei pulmonare.
Alți agenți cancerigeni pentru femei sunt expunerea la radon și fumul din bucătărie.
Mutațiile conducătorului auto apar mai frecvent la femeile care nu fumează și permit terapia țintită în care boala progresează semnificativ mai mult.
În toate etapele NSCLC, femeile au un prognostic mai bun decât bărbații sub tratament.
Cu chimioterapia imună combinată, toxicitatea este mai mare la femei, dar prognosticul este, de asemenea, mai bun.
Cu monoterapia imună, sexul feminin nu are influență prognostică. ▄

Dr. med. Monika Serke
Șef al Centrului Toracic, Clinica de Hematologie, Oncologie, Pneumologie și Medicină Paliativă, Spitalul Protestant Hamm

Declarație privind conflictul de interese: Autorul a primit taxe de prelegere și consultanță de la AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Lilly, Merck, MSD, Pfizer, Roche și Takeda, precum și rambursarea cheltuielilor de congres și de călătorie de la Boehringer-Ingelheim, Roche și Hexal, precum și bani studii clinice de la Roche, BMS, MSD, AstraZeneca și AbbVie.