Când antibioticele nu mai ajută; Bacteriofag; Revista de sănătate online

Bacteriofagii - terapie veche de 100 de ani
se confruntă cu o renaștere!

Ineficacitatea crescută a antibioticelor ca urmare a Formațiuni de rezistență si Perturbarea echilibrului din propriul microbiom al corpului (1) reprezintă provocări tot mai mari pentru profesioniștii din domeniul medical în tratamentul inflamației cauzate de bacterii. Poate terapia folosită cu mult timp ca standard în țările estice? Bacteriofag de asemenea, în Germania, unde această terapie a fost mult timp considerată „învechită” după apariția antibioticelor, astăzi este utilizată ca un supliment bun sau chiar o alternativă (2)?

bacteriofag

Acest subiect a fost publicat deja de mine, ușor modificat și prescurtat, în articole din revista „Ginecologie și obstetrică” din numărul curent (iulie 2020). Este unul dintre acele articole care sunt în mod constant revizuite, deoarece cred că subiectul va continua să ne ocupe în viitor.

domenii de aplicare

Explorarea și ani de utilizare în est a demonstrat deja în trecut o abundență neașteptată de posibilități de aplicare medicală. Datorită abilităților lor uimitoare, bacteriofagii au fost folosiți acolo mult timp nu numai în cercetare, ci și în medicina practică pentru următoarele boli:

  • Probleme digestive
  • Aprinderea doamnelor,
  • infectie la plamani
  • Terapia bolilor oncologice („cancer”)
  • Boală autoimună
  • Boli metabolice, cum ar fi diabetul zaharat (diabetul zaharat)
  • Infecții ale rănilor,
  • Infecții ale tractului urinar,
  • Inflamația oaselor (osteomielită)
  • Inflamația urechii (otită)

Ce sunt bacteriofagii și ce le face atât de speciale?

Fagii sunt viruși care s-au specializat în infectarea unei anumite bacterii sau a unei anumite tulpini bacteriene (3, 4). Se leagă în mod specific de bacteriile unei anumite specii sau, în unele cazuri, numai de anumite tulpini ale unei specii și își injectează materialul genetic. Aceasta este apoi reprodusă în bacterie pentru a forma fagi noi.

Se găsesc în mod natural oriunde se găsesc și bacteriile (5), adică de asemenea, în corpul uman sau în mediu. De aceea nu există alergii. Deoarece sunt de obicei mult mai mici decât bacteriile, ele pot fi filtrate relativ ușor. Există bănci de fagi în scop terapeutic. Fagii sunt produși în mod specific acolo. Dar există deja amestecuri de fagi pentru cele mai frecvente boli.

Ei sunt incapabili de reproducere ei înșiși, dar au nevoie de o gazdă pentru aceasta (6). Deoarece mai multe tipuri de bacterii sunt implicate de obicei într-o infecție, se folosesc cocktail-uri fagice (un amestec de diferite tipuri de fagi) (7).

Ce este rezistența la antibiotice?

Bacteriile care au devenit rezistente la antibiotice s-au adaptat efectelor lor în timp, astfel încât să nu le mai poată face rău. Astăzi există infecții bacteriene ale plămânilor care nu mai răspund la antibiotice obișnuite, cum ar fi antibiotice beta-lactamice (de exemplu, amoxicilină). Chiar și așa-numitele antibiotice de rezervă, care sunt apoi utilizate, din păcate uneori nu pot face nimic cu așa-numiții germeni multi-rezistenți. Există, de asemenea, o serie de sisteme de apărare ale organismului care fac totul pentru a conține infecția, inclusiv febra, dar dacă bacteriile scapă de sub control, moartea poate avea ca rezultat.

De ce antibioticele pot slăbi sistemul imunitar

Motivul este simplu. Antibioticele sunt prescrise din ce în ce mai des pentru infecții relativ ușoare și, pe de altă parte, sunt utilizate în producția alimentelor noastre, în special la îngrășarea animalelor. Ca urmare, germenii patogeni, care adesea trăiesc în număr mic în organismul nostru, intră în contact cu antibiotice din nou și din nou. Mulți germeni care, dacă ar scăpa de sub control, ar putea duce la boli, sunt apoi uciși.

1. Germenii mutați se pot înmulți mai bine

Cu toate acestea, câțiva germeni supraviețuiesc întotdeauna. În ele, modificări minore au rezultat din mutații care apar din când în când în timpul diviziunii celulare. În acest fel pot bloca capacitatea antibioticului de a ataca.

Deodată se înmulțesc mai bine pentru că nu mai sunt eliminați. Acest lucru este promovat de faptul că „germenii de apărare” fiziologici ai propriului microbiom al organismului (suma germenilor care trăiesc în și asupra oamenilor și care joacă un rol cheie în sistemul imunitar) sunt de asemenea uciși.

2. Microbiomul este slăbit

Abia recent am început să evaluăm măsura în care microbiomul (totalitatea tuturor germenilor) este important pentru organismul uman. Cunoașterea faptului că multe tulpini bacteriene sunt de o mare importanță pentru sistemul imunitar, digestie, transmiterea semnalului și multe alte procese ne-a făcut să regândim utilizarea neglijentă a antibioticelor relativ nespecifice, deoarece acestea pot perturba cu ușurință echilibrul delicat al germenilor.

După un atac cu antibiotice, nu numai funcțiile de apărare, ci și celelalte funcții diverse ale microbiomului sunt adesea perturbate, ceea ce, desigur, este adesea legat. Antibioticele, de exemplu, afectează flora bacteriană concurentă a Candidei albicans (un tip de ciupercă), care se înmulțește brusc exploziv și, printre altele, poate duce la micoze sistemice severe la pacienții cu imunitate compromisă pe lângă tulburările digestive. De aceea este atât de important să reconstruiți microbiomul intestinal după o perioadă lungă de antibioză.

Deși bacteriile pot deveni rezistente la fagi prin mutație, ele își pierd adesea virulența în acest proces. În plus, se formează rapid noi tipuri de fagi, care pot ucide apoi bacteriile rezistente.

O indicație că fagii învață să se adapteze la gazda lor într-un anumit mod este, de asemenea, prezentată într-un studiu din Tbilisi publicat în 2018 (8). Sensibilitatea bacteriilor uropatogene la pyo-bacteriofagi s-a îmbunătățit de la 41% (48/118), după câteva cicluri de adaptare la 75% (88/118).
Apropo, celulele umane pot produce, de asemenea, anticorpi împotriva fagilor. Acesta este probabil motivul pentru care un anumit fag poate fi utilizat o singură dată pentru tratamentul intravenos (9).

Probleme de aplicare

Tipul aplicației

O problemă cu utilizarea fagilor ca tablete sau capsule este că mulți dintre ei nu ajung la locul de acțiune, deoarece sunt eliminați în prealabil în tractul digestiv. Aplicațiile locale (de exemplu, atunci când sunt aplicate pe vezica urinară sau pe răni, pe de altă parte, funcționează destul de bine.

timp

În plus, Timpul cadoului important. S-a observat că medicamentul pentru fagi devine din ce în ce mai ineficient în timp, deoarece fagii se sting treptat. Deci, este dificil să se producă un medicament standardizat care are întotdeauna o concentrație constantă.

Dozare/concentrație

Deoarece dacă concentrația de fagi în medicamentul pentru fagi este prea mică, nu mai funcționează corect. Problema este că fagii au nevoie de o gazdă pentru a se propaga, ceea ce, desigur, nu este prezent înainte de utilizare. De altfel, această problemă a fost fatală și pentru unele studii care, contrar așteptărilor, au arătat un rezultat negativ. La început efectul a fost foarte bun, dar spre final unul foarte rău. Investigațiile au arătat apoi că concentrația de fagi în medicament a scăzut atât de mult încât a devenit ineficientă.

Dar acest lucru joacă, de asemenea, un rol în organism, deoarece fagii funcționează mai bine cu cât au mai multe bacterii specifice „din” lor disponibile. La început sunt multe, fagii se pot înmulți „ca nebuni”. Cu timpul, însă, toate bacteriile sunt „epuizate”, iar fagii nu se mai pot reproduce. Dacă acest lucru se realizează relativ curând și doar câteva bacterii supraviețuiesc, ele pot continua să se înmulțească din nou după ce fagii au murit.

Dar, așa cum s-a descris mai sus, fagii se pot adapta la bacteriile „lor” într-un anumit mod și au alte proprietăți care nu au fost încă pe deplin explorate. Uneori, utilizarea combinată cu antibiotice poate fi, de asemenea, utilă ... Deci, doza și timpul de administrare joacă, de asemenea, un rol

O a doua problemă este efectul foarte specific al fagilor. Diversi germeni sunt adesea implicați în infecții. De asemenea, durează ceva timp până când spectrul exact de germeni a fost determinat. De aceea există acum amestecuri de fagi cu fagi diferiți care sunt depozitați în așa-numitele bănci de fagi. În cazul infecțiilor severe, până la diagnosticul precis, puteți oferi amestecuri gata preparate care corespund cel mai strâns spectrului de germeni.

Cicluri litice și lizogene

În cazul fagilor, se face distincția între ciclul litic și cel lizogen (10)

Genomul fagului creat în bacterie fie trăiește în bacterie și se înmulțește cu ea ca așa-numiți profagi (ciclul lizogen) sau se formează fagi noi cu ajutorul genomului bacterian și îi ucid (ciclul litic).

Ciclul litic

În primul, genomul bacteriei infectate devine Producerea de viruși reprogramat. Apoi, bacteriile lizează (se dizolvă) și fagii produși sunt eliberați. Bacteria piere. Dezavantajul este că fagii se pot înmulți numai atâta timp cât bacteriile sunt încă prezente. Prin urmare, există și excepții în care noii fagi sunt ciupiți la margini în vezicule și eliberați, prin care bacteria nu pier.

Ciclul lizogen

În așa-numitul ciclu lizogen, genomul viral este încorporat în genomul bacterian.
Așa se naște profagul. Când celula gazdă se împarte, genomul virusului se împarte de fiecare dată și astfel se răspândește rapid.
Cu toate acestea, dacă bacteria este expusă unor factori stresanți precum radiații, otrăvuri, tumori sau infecții, ciclul lizogen se schimbă în ciclul litic, prin care profagii se dezvoltă în fagi, sunt eliberați și bacteria gazdă pier.

Proprietăți speciale ale fagilor

ADN-ul fagic poate fi folosit și ca Transportator de medicamente precum antibioticele (11, 12) sau medicamentele pentru chimioterapie (13) sunt utilizate, care distrug apoi celula.

Aceasta ar putea fi cauza, după cum s-a constatat în investigații, Antibioticele pot fi uneori eficiente din nou dacă se adaugă fag. Acest lucru a făcut posibilă combaterea așa-numitelor biofilme în laborator și, eventual, cantitatea de antibiotice administrate ar putea fi redusă cu o utilizare suplimentară (suplimentară) a fagilor (24).

Fagii lizogeni pot, de asemenea, în anumite condiții extras din genom și se răspândesc la alte bacterii, asemănându-se apoi cu fagii litici. Acest lucru este deosebit de util atunci când transferați informații (4). La Gen-
Secvențierea a constatat, de asemenea, că ADN-ul uman avea secvențe genetice de la organisme complet diferite, cum ar fi sistemul imunitar celular, din care aproape jumătate provin de la viruși. „Virușii încorporați” protejează celula de acest lucru
alte infecții virale, prin care s-au dezvoltat mecanisme de apărare complexe odată cu evoluția (25,26)!

Dezvoltarea terapiei cu bacteriofagi

Încă din 1915, Frederick Twort (14) și la scurt timp după aceea, Felix d’Hérelle în 1917 (15) au descoperit bacteriofagi. La scurt timp, au fost folosiți cu succes în lupta împotriva ciumei și a holerei. În 1923, D´Herelle și prietenul său Georgi Eliava au fondat ceea ce este cunoscut și astăzi la nivel mondial
Institutul Eliava din Tbilisi, Georgia (16). De acolo, terapia cu fagi s-a răspândit rapid, deoarece antibioticele erau rare, în special în timpul Războiului Rece. În apogeu, institutul a aprovizionat întreaga Uniune Sovietică cu 1.500 de angajați
cu medicamente. Deși antibioticele au fost utilizate din ce în ce mai mult pentru tratarea infecțiilor severe încă din anii 1940, acestea au continuat să fie utilizate pentru indicații speciale, în special în Georgia și România. Studiile efectuate acolo nu erau cunoscute în Occident pe vremea „cortinei de fier” (17).

Din 2005 a existat și o ambulanță specializată în bacteriofagi în Varșovia, preparatele bacteriofage fiind vândute în farmacii din Rusia și din alte țări din Europa de Est.

În 2018, Premiul Nobel de la Stockholm a fost acordat lui Sir Gregory Paul Winter și George Pearson Smith pentru dezvoltarea așa-numitului afișaj de fagi pentru producerea de anticorpi care sunt produși de o linie celulară (o clonă celulară) și direcționați împotriva unui singur loc de legare definit al antigenului (27).

Starea actuală a terapiei cu fagi în țările occidentale.

În ciuda a 100 de ani de experiență bună în Est, avantajele bacteriofagilor pentru terapia clinică din Occident au primit cu greu o atenție de la apariția antibioticelor în anii 1940. Doar odată cu apariția problemei multirezistenței și
medici angajați care au salvat spectaculos vieți cu o singură aplicație în cazuri individuale, lumea occidentală a devenit din nou conștientă de terapia cu fagi (18,19). În plus față de medicul american Steffanie Strathdee (Universitatea din California, San Diego, vezi mai sus), care și-a salvat soțul Tom Patterson cu ajutorul terapiei cu fagi în 2015, Carnell Holdaway (20) și câțiva alții au supraviețuit mai târziu datorită terapiei cu fagi.
Și în Germania s-a atras atenția asupra terapiei cu fagi în ultimii ani.
Cu toate acestea, în prezent nu există studii prospective, randomizate dublu-orb finalizate care să îndeplinească cerințele pentru aprobare în Germania.

Efectul terapiei cu fagi nu a fost (încă) dovedit și, prin urmare, în prezent nu este aprobat. Conform articolului 35 din Declarația de la Helsinki (22), acesta poate fi utilizat numai în situații de urgență și cu acordul pacientului. Cu toate acestea, aplicația generală (adică medicamentul produs individual conform prescripțiilor medicale) este deja posibilă în cazuri individuale.
În plus, multe proiecte promițătoare sunt deja în derulare. Printre altele, ar trebui

Studiul Phage-4-Cure (23),

scopul căruia este de a stabili bacteriofagii ca medicament aprobat împotriva infecțiilor bacteriene, în funcție de eficacitatea acestora, urmează să fie finalizat în curând.
Implicat:

  • Institutul Fraunhofer pentru Toxicologie și Medicină Experimentală (ITEM),
  • Colecția germană de microorganisme și culturi celulare a Institutului Leibniz (DSMZ),
  • Charité - Universitätsmedizin Berlin și
  • Organizația de cercetare Charité (CRO).

Ministerul Federal al Educației și Cercetării (BMBF) finanțează proiectul pe trei ani cu aproape patru milioane de euro. Industria farmaceutică nu este implicată.

În Germania există și alte proiecte precum Phagoflow la Spitalul Bundeswehr din Berlin (în principal utilizare chirurgicală). Prof. Willy și echipa sa au investigat aplicarea topică a fagilor direct în răni cu infecții bacteriene asociate biofilmului.

Există, de asemenea, multe alte proiecte de cercetare care dau motive să sperăm că, dacă rezultatele sunt bune, terapia cu fagi cu toate posibilitățile sale poate fi aprobată și în Germania în viitorul apropiat.

„În cele din urmă, succesul terapiei cu fagi depinde de doza optimă, de momentul potrivit și de o aplicare adecvată a bacteriofagilor”, subliniază Theuretzbacher într-un interviu acordat Deutsches Ärzteblatt (25).

Recomandare:

Exemplu de tratament cu fagi Tom Patterson - vindecare miraculoasă cu terapia cu fagi

Adesea, la acest articol s-a adăugat ceva și, în funcție de statut, va fi suplimentat și în viitor, eventual trimis din nou către un jurnal comercial. Prin urmare, lista poate fi incompletă și încă nu în ordine alfabetică.

(9) Thomas Häusler: Avantajele și dezavantajele terapiei cu fagi. În: Binturong. Accesat la 17 mai 2019 http://www.thomashausler.com/the-advantages-and-disadvantages-of-phage-therapy/)

(22) Declarația de la Helsinki - Principii etice pentru cercetarea medicală a oamenilor. (Amintirea din 13 noiembrie 2012 în Arhiva Internet) World Medical Association, 2008.
https://web.archive.org/web/20121113075422/http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/DeklHelsinki2008.pdf)

(24) Citat de la Christine Rohde, curator al grupului de lucru pentru bacteriofagi la Institutul Leibniz DSMZ GmbH, Braunschweig

(25) „În căutare de alternative” (Deutsches Ärzteblatt Heft 45, 8 noiembrie 2019)

(26) „Ce durează mult este în cele din urmă ... aprobat?” (Laborjournal 11/2019).