Cercetare În așteptarea pilulei PZ - Pharmazeutische Zeitung
De Daniela Biermann/Analiștii văd un potențial imens de piață pentru medicamentele pentru obezitate, dar dezvoltarea unor produse de slăbire eficiente și sigure este dificilă. Pentru a pierde kilograme, cercetătorii urmăresc noi abordări din endocrinologie și neurologie. O privire în conductă.
Produsele de slăbire testate sunt puține și între ele. Doar orlistat (Xenical ® și Alli ®) este disponibil în prezent în UE pentru tratamentul obezității. În SUA, o combinație de fenteramină și topiramat (Qsymia ®) și agonistul lorcaserin al receptorului serotoninei 5-HT2C (Belviq ®) sunt de asemenea disponibile. Acest lucru este uimitor, având în vedere o piață de mai multe miliarde de dolari. Potrivit unui studiu al analistului farmaceutic GBI Research, volumul pieței globale a medicamentelor pentru obezitate va crește de la 540 milioane de euro în 2012 la 1,9 miliarde în 2019 - o rată de creștere de 21% pe an. Analiștii spun că potențialul ar fi mult mai mare dacă conductele companiilor farmaceutice ar fi umplute mai uniform.
Dar doar 3% dintre potențialii candidați se află în prezent în faza finală a dezvoltării și chiar nu par prea inovatori: în prezent se desfășoară o combinație de preparate cu bine-cunoscutele ingrediente active bupropion și naltrexonă (NB32 sau Contrave ®) într-o formă retardată, care reduce senzația de foame la nivel central. procesul de aprobare în UE și SUA. Pentru liraglutidul analog al incretinei, care este deja disponibil ca antidiabetic, producătorul Novo Nordisk a depus o cerere de prelungire a omologării la obezitate; inhibitorul lipazei cetilistat cu un mecanism de acțiune similar cu cel al orlistatului a fost deja aprobat în Japonia.
Rimonabant (Acomplia ®), retras de pe piață în 2008 din cauza efectelor secundare psihiatrice, și sibutramina (Reductil ®), amintite în 2010 din cauza complicațiilor cardiovasculare, sunt exemple ale dificultăților întâmpinate în dezvoltarea medicamentelor pentru obezitate. Obezitatea afectează întregul organism, inclusiv psihicul. Acesta este ceea ce face atât de dificilă găsirea unui medicament cu efecte secundare tolerabile. Odată ce corpul a ascuns grăsimea, este extrem de reticent să o dea înapoi. Dimpotrivă: țesutul adipos dezvoltă o viață proprie și secretă un număr mare de substanțe mesager, așa-numitele adipokinine. Leptina a fost descoperită pentru prima dată în 1994 și se află în centrul multor abordări ale noilor medicamente.
În principiu, greutatea poate fi redusă farmacologic în patru moduri, potrivit unui articol de specialitate din revista „Current Cardiology Reviews” (doi: 10.2174/157340313805076322): 1. Reducerea aportului de energie 2. Creșterea cheltuielilor de energie sau modularea metabolismului lipidic 3. Modularea depozitelor de grăsime sau Diferențierea adipocitelor 4. Simularea unei restricții calorice.
Reduceți consumul de energie
Cele mai multe ingrediente active urmăresc să influențeze senzația de sațietate sau, ca inhibitorii lipazei orlistat și cetilistat și inhibitorii SGLT-2 dapagliflozin și canagliflozin, pentru a preveni absorbția nutrienților. O nouă abordare este blocarea proteinei de transfer trigliceridic microsomal (MTP) de către candidatul disponibil oral SLX-4090. MTP ajută la absorbția trigliceridelor din alimente. SLX-4090 ar trebui să funcționeze numai în celulele intestinale și astfel să aibă un profil de efect secundar favorabil, așa cum au arătat studiile de fază II.
farmacie
Insuficiență cardiacă cronică: instrucțiunile necesită cooperare
Ghidul actualizat de îngrijire națională (NVL) pentru insuficiența cardiacă cronică este, de asemenea, destinat farmaciștilor.
Diabet de tip 1: Gliflozin util ca supliment
Inhibitorii SGLT-2 s-ar putea stabili și în terapia diabetului de tip 1 în viitor. Un studiu de fază III oferă indicații ale unui beneficiu.
Limfom folicular: Obinutuzumab urcă
Obinutuzumab (Gazyvaro) a fost, de asemenea, aprobat pentru terapia de primă linie pentru pacienții cu limfom folicular pentru câteva zile.
Degenerescența maculară: știri despre terapia AMD
LMC: De la fatal la cronic
BPOC: Cortizon doar când trebuie
Reglarea sentimentului de sațietate este mai complexă. O primă abordare a fost administrarea hormonului leptină, care sugerează sățietatea creierului. Adipokinina singură nu a condus la pierderea în greutate în studii, deoarece persoanele supraponderale sunt de obicei rezistente la leptină. În combinație cu alte medicamente, însă, în doze mici, ar putea fi util pentru menținerea în greutate, deoarece după slăbire există un deficit de leptină, care crește din nou apetitul. Mimeticele leptinei orale sunt în prezent testate în studii preclinice. Un prim reprezentant, metreleptina, a fost aprobat în SUA din ianuarie 2014, dar din cauza profilului de efect secundar nu pentru obezitate, ci doar pentru o tulburare rară a metabolismului lipidic.
Când este combinată cu amilină, leptina ar putea ajuta persoanele obeze să piardă în greutate. Amilina este eliberată din pancreas ca semnal de saturație după ce a mâncat. Aplicat înainte de a mânca, inhibă consumul de alimente la șobolani. Pramlintida ametică mimetică, deja aprobată pentru diabetici de tip 1 și 2 din SUA, are, de asemenea, un efect pozitiv asupra greutății corporale.
Multe substanțe ar trebui să intervină în lanțul de semnal declanșat de leptină (vezi graficul de mai sus). Bupropionul este un inhibitor neselectiv al recaptării dopaminei și norepinefrinei care a fost aprobat pentru tratamentul depresiei (Elontril ®) și a renunțării la fumat (Zyban ®). În hipotalamus, bupropionul stimulează neuronii să elibereze așa-numitele proopiomelanocortine (POMC) și are astfel un efect de suprimare a apetitului. Acești neuroni sunt în mod normal blocați de propriile β-endorfine ale corpului prin intermediul receptorilor opioizi. Antagonistul receptorului µ-opioid naltrexonă ar trebui să prevină acest lucru și să lucreze sinergic cu bupropion. Comprimatul combinat Contrave este pe cale să fie aprobat. O combinație de bupropion și zonisamidă anti-epileptică (Empatic ®) este, de asemenea, în faza II. Acesta din urmă are un efect serotonergic și dopaminergic și inhibă canalele de sodiu și calciu din neuroni. Antagonistul opioid naloxon ca monoterapie sub formă nazală și agonistul invers al receptorului µ-opioid GKS-1521498, care ar trebui să inhibe dorința de a mânca, sunt de asemenea testate.
Abordarea de a stimula receptorul melanocortinei prin agoniști direcți nu a avut până acum succes în experimentele pe animale și în studiile clinice. Fie pierderea în greutate realizată a fost nesatisfăcătoare, fie tensiunea arterială, ritmul cardiac și eliberarea citokinelor inflamatorii au crescut. Ca efect secundar, erecțiile au apărut și la bărbați, astfel încât această abordare este urmărită acum ca efect principal. Încă este în curs de desfășurare agonistul Mc4R RM-493, o peptidă de fază II pentru pacienții cu un receptor de melanocortină mutant.
Opusul a fost adevărat pentru examinarea clinică a factorului neurotrofic ciliar (CNTF). A fost inițial testat pentru tratamentul bolilor neurodegenerative. Totuși, în mod neașteptat, subiecții testului au pierdut o remarcabilă 10 - 15 la sută din greutatea lor. CNTF, probabil, interferează și cu calea de semnalizare a leptinei. Într-un studiu de fază III cu aproximativ 2000 de persoane supraponderale, cu toate acestea, varianta recombinantă CNTF Axokine a fost dezamăgitoare și nu a primit aprobarea SUA. Cauza a fost probabil anticorpii împotriva medicamentului. Abordarea este încă urmărită.
Influența substanțelor mesager
De asemenea, se efectuează cercetări asupra unor obiective bine cunoscute. Inhibitorul recaptării monoaminei tesofensină inhibă recaptarea neurotransmițătorilor serotonină, noradrenalină și dopamină din fanta sinaptică. În studiile clinice timpurii, pe lângă reducerea semnificativă a greutății, au apărut și efecte secundare cardiace și psihologice, care sunt acum examinate într-un studiu de fază III. Agonistul receptorului de serotonină 5-HT2C Lorcaserin (Belviq ®), care a fost aprobat în SUA din 2012, pare a fi suficient de selectiv pentru a nu provoca efecte secundare cardiace, dar va continua să fie investigat în acest sens chiar și după aprobare. Agonistul 5-HT2C BVT-933 a finalizat cu succes faza II. Antagoniștii selectivi ai receptorilor 5-HT6 și histamina 3 sunt, de asemenea, în curs de dezvoltare.
Punctele de plecare suplimentare pentru modificarea senzației de sațietate sunt factorul de eliberare a corticotropinei (CRF, numit și urocortină), acidul gras sintază, numeroase peptide gastrointestinale precum colecistochinina, peptida asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1), peptida YY, pancreatică Polipeptidă (PP), bombesină, enterostatină, oxintomodulină și grelină, precum și o gamă întreagă de neuropeptide, cum ar fi neuromedina U, neuropeptida Y, orexina A și B.
Atunci când influențează în special neuropeptidele, sunt probabil efecte nedorite, deoarece, pe lângă senzația de foame, ele reglează de obicei alte funcții importante ale corpului, cum ar fi temperatura corpului sau ciclul somn-veghe. De exemplu, hormonul concentrator de melanină (MCH) afectează, de asemenea, anxietatea și agresivitatea. Antagonistul receptorului MCH1 NGD-4715 a declanșat vise vii într-un studiu clinic. În cazul neuropeptidelor orexina A și B (hipocretina 1 și 2), s-ar putea dovedi a fi avantajos faptul că, pe lângă senzația de foame, acestea influențează termoreglarea, deoarece acest lucru ar putea crește consumul de energie cu medicamentele.
Creșteți cheltuielile de energie
Acest efect este deja cunoscut din hormonii tiroidieni - dar aceștia afectează și inima și duc la pierderea proteinelor. În experimentele pe animale fără aceste efecte secundare, agoniștii selectivi ai receptorilor au dus la scăderea în greutate. Cercetările sunt, de asemenea, efectuate asupra agoniștilor la nivelul receptorului β3, care apare în principal pe suprafața celulelor musculare și a adipocitelor din țesutul adipos maro. Adulții au rareori acest țesut adipos termoreglator. În experimentele pe animale și studiile clinice inițiale, proporția acestui țesut extrem de metabolic ar putea fi crescută cu agoniștii receptorilor β3. Termogenina (proteina de decuplare 1, UCP1) joacă, de asemenea, un rol important în generarea căldurii în țesutul adipos maro. UCP3-ul său relativ îndeplinește o funcție similară în mușchii scheletici și este considerat o țintă potențială.
Medicamentul candidat MB-11055 activează proteina kinază activată cu AMP, care ar trebui să protejeze celulele de deficitul de ATP. Despre sport se spune că are o serie de efecte pozitive prin intermediul acestei enzime, printre altele. Un studiu de fază II investighează în prezent dacă acest efect poate fi mimat cu MB-11055. Alte ținte pentru creșterea cheltuielilor energetice sunt diacilglicerol acetiltransferaza (DGAT), stearoil CoA desaturaza (SCDI), acetil CoA carboxilaza (ACC) și 11-β-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1.
Reconstruiți depozitarea grăsimilor
Proteina adiponectină este eliberată din țesutul adipos și este implicată în reglarea echilibrului glucozei și a oxidării acizilor grași. Nivelurile scăzute de adiponectină sunt asociate cu un risc crescut de diabet, obezitate, sindrom metabolic și boli ale ficatului gras. Prin urmare, acest șurub de reglare ar trebui să fie și el rotit. Unele medicamente disponibile stimulează secreția sau induc expresia adiponectinei, de exemplu blocanții receptorilor de pioglitazonă sau angiotensină II, probabil prin activarea PPARγ.
Liganzii PPARγ stimulează expresia UCP1 în adipocitele brune, dar de obicei nu în celulele adipoase albe mult mai comune. Cofactorul de transcripție PPARγ-coactivator-1 (PGC-1) pare să transforme albul în celule de grăsime brune. S-a demonstrat la șoareci că rosiglitazona promovează transcripția PGC-1 și astfel promovează activitatea mitocondrială a celulelor grase albe și crește sensibilitatea la insulină.
Un concept din terapia cancerului este, de asemenea, investigat pentru a combate obezitatea. Inhibitorii angiogenezei sunt concepuți pentru a bloca furnizarea de substanțe nutritive către țesutul adipos. Faza III candidat ALS-L1023 este un produs natural fabricat din extract de balsam de lămâie și inhibă factorii de creștere angiogenă și metaloproteazele. Beloranib inhibă, de asemenea, o metaloprotează, metionina aminopeptidază-2 și este în prezent testat în faza II.
Restricție falsă de calorii
Este bine cunoscut faptul că consumul a doar câteva calorii duce la pierderea în greutate și îmbunătățește metabolismul energetic - principiul fiecărei diete. O reducere pe tot parcursul vieții a aportului de calorii nu numai că vă face mai subțire, ci și extinde viața, așa cum au arătat mai multe studii din ultimii ani. Sirtuinele joacă probabil un rol important ca tip de senzor de energie. Acestea aparțin histonei deacetilaze sau ADP-riboziltransferazelor și au un efect pozitiv asupra proceselor de îmbătrânire, inflamație, eficiență energetică și ritmul circadian. În experimentele pe animale, au crescut speranța de viață (scurtată) a șoarecilor supraponderali comparativ cu omologii lor sănătoși. Se presupune că substanța naturală resveratrol activează sirtuina 1. O substanță similară, SRT-2104, se spune că are un efect pozitiv asupra diferitelor valori metabolice și este în prezent testată pentru diabetul de tip 2. /
- Pentru a vizualiza farmacia.