Chimioprevenție și factori nutriționali în cancerul colorectal SpringerLink
Chimioprevenție și nutriție în cancerul colorectal
rezumat
Abstract
introducere
Incidența și mortalitatea cancerului de colon au scăzut în ultimii 10 ani atât în Austria [1], cât și în Germania [2]. Această tendință se datorează probabil în primul rând unei îngrijiri preventive mai bune, dar și noilor terapii. În Germania, colonoscopia de screening a fost introdusă în 2002 pentru persoanele cu vârsta de peste 55 de ani. În Austria, colonoscopia pentru persoanele de peste 50 de ani a fost inclusă în „noul control medical preventiv” care a intrat în vigoare în 2005. În plus, situațiile individuale de viață ar trebui abordate din ce în ce mai mult în cadrul examinărilor preventive. Aceasta include sfaturi nutriționale și de exerciții fizice care sunt destinate să aducă schimbări în stilul de viață care promovează sănătatea.
În ciuda tuturor acestor măsuri, cancerul de colon este în continuare al doilea cel mai frecvent cancer la femei și al treilea cel mai frecvent la bărbați [1]. Obiceiurile alimentare și stilul de viață joacă un rol crucial în sănătatea intestinului. Există date din ce în ce mai mari care arată că o dietă bogată în calorii, carne roșie și procesată, fumatul, dar și lipsa exercițiilor fizice sunt asociate cu dezvoltarea cancerului de colon [3]. În acest articol, dorim să analizăm posibilitățile profilaxiei cancerului de colon atât din punct de vedere al nutriției, cât și al tratamentului medicamentos, în special acidul acetilsalicilic (ASA; aspirină).
Acid acetilsalicilic
Studiile de cohortă și caz-control, precum și studiile clinice randomizate prospective care arată un efect protector al AAS asupra dezvoltării cancerului colorectal sunt în creștere [4, 5]. Un număr mare de studii care au examinat în primul rând ASA pentru profilaxia bolilor cardiovasculare au arătat un efect pe termen lung pentru prevenirea cancerului colorectal, chiar și la doze mici. Unul dintre cele mai importante și mai mari studii randomizate și menționat aici ca exemplu este Studiul pentru sănătatea femeilor din SUA, cu aproape 40.000 de voluntari sănătoși [6]. Administrarea de 100 mg ASA la fiecare două zile timp de 10 ani nu a arătat nicio reducere a riscului de cancer colorectal (RR 0,97; interval de încredere 95% [CI]: 0,77-1,24; = 0,83). O analiză ulterioară după 18 ani a arătat o scădere a incidenței cancerului colorectal (HR 0,80; IC 95%: 0,67-0,97; = 0,02) și în special o scădere a cancerului colorectal proximal [7]. Pe de altă parte, există un risc crescut de sângerare gastro-intestinală și ulcere gastrice. Următoarele se aplică aici: Diferențele dintre grupul placebo și ASA sunt limitate la faza de studiu; în perioada de după faza de studiu, medicamentul nu a mai avut efecte negative suplimentare.
Discuțiile despre doza optimă pentru a evita efectele secundare, cum ar fi sângerările gastrointestinale și ulcerațiile sau accidentele vasculare hemoragice, dar nu pentru a reduce efectul chimiopreventiv, fac în prezent obiectul cercetării. De exemplu, studiul cu aspirină suplimentară, care compară ASA în doze de 300 și 100 mg pentru chimioprevenția terțiară a tumorilor solide împotriva placebo [8], și studiul CaPP3, în care diferite doze de ASA la pacienții cu sindrom Lynch să fie examinat, menționat (pentru detalii vezi mai jos; [9]).
O meta-analiză de Dulai și colab. Oferă informații inițiale despre efectul și profilul de risc al diferitelor substanțe potențiale chemopreventive. [10]. În analiza a 15 studii randomizate cu accent pe diferite substanțe, cum ar fi suplimentele alimentare (vitamine sau calciu), în care au fost comparate eficacitatea pentru prevenirea terțiară a neoplasmelor metacronice avansate și profilul de siguranță al substanțelor individuale, ASA în doze mici a fost cel mai bine. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene non-ASA (AINS) au avut rezultate mai bune de chimioprevenție, dar au avut un profil de risc mai slab. ASA în doze mari a fost comparabilă cu ASA în ceea ce privește efectul său chemopreventiv, dar a avut și un profil de risc mai slab.
Medicină personalizată și acid acetilsalicilic
Când luați ASA, cel mai bine este să efectuați o evaluare a riscului pentru fiecare pacient în parte. Persoanele cu vârsta peste 70 de ani au un risc crescut de sângerare gastro-intestinală și, prin urmare, ar trebui să ia o doză foarte mică, între 75 și 100 mg, dacă este deloc [5, 8]. Datorită datelor în creștere cu privire la efectul protector al consumului pe termen lung de ASA în doze mici (75-300 mg) asupra ratei cancerului de colon, care au apărut și din studii privind prevenirea bolilor cardiovasculare, Grupul de lucru pentru serviciile preventive din Statele Unite are o recomandare pentru utilizarea ASA pentru persoanele cu vârsta cuprinsă între 50 și 69 de ani care prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare, dar cu un risc scăzut de sângerare gastro-intestinală. Prin urmare, această recomandare este prima ca o cohortă de pacienți să ia un medicament fără un risc crescut de cancer colorectal.
Studiile de asociere la nivelul întregului genom indică faptul că pacienții cu polimorfisme cu nucleotide unice (SNP) ale genelor care joacă un rol în metabolismul ASA sau sunt implicați în calea de semnalizare WNT/β-catenină răspund diferit la ASA. Studiul de asistență medicală și studiul profesioniștilor din domeniul sănătății au fost utilizate ca bază pentru aceste studii de asociere.
SNP rs6983267 pe cromozomul 8q24 este legat de legarea ADN a factorilor de transcripție TCF7L2 și β-catenină și de reglarea celui mai apropiat oncogen c-MYC. Dacă este prezentă o alelă T, legarea factorilor de transcripție este redusă, o alelă G duce la legarea constitutivă activă și la creșterea expresiei c-MYC. Homozigoza pentru alela G crește, prin urmare, probabilitatea de a dezvolta cancer colorectal cu un factor de 1,5 [11]. Când ASA este administrat în mod regulat, s-a demonstrat că efectul protector al ASA are efect numai la indivizii cu cel puțin o alelă T și numai într-un subgrup cu expresie nucleară de β-catenină [12]. O explicație pentru acest lucru ar putea fi că efectul ASA asupra inhibării sintezei prostaglandinelor contribuie, de asemenea, la reducerea bazei de β-catenină [13, 14].
Pe cromozomul 12p12.3 există 2 SNP-uri suplimentare (rs2965667 și rs10505806) „în aval” de glutation microsomal-S-transferaza 1 (MGST1), o genă care are omologii cu prostaglandina E sintază (MGST1L1). În funcție de genotipul SNP, aportul regulat de ASA sau alte AINS este asociat cu un risc redus sau crescut de cancer colorectal. Autorii sugerează că MGST1 precum și MGST1L1 sunt implicați în modificările dependente de AINS în prostaglandină, precum și în calea de semnalizare WNT/β-catenină și astfel influențează carcinogeneza [15].
O mutație punctuală în subunitatea catalitică α a fosfatidilinozitol-3-kinazei (PIK3CA) crește, de asemenea, rata de supraviețuire atunci când se ia ASA, dar nu și varianta de tip sălbatic, așa cum arată studiul de sănătate al asistenților medicali [16]. Cu toate acestea, aceste date nu sunt clare. Un studiu olandez care a examinat, de asemenea, influența stării mutației PIK3CA și a aportului de ASA asupra ratei de supraviețuire a arătat efectele opuse [17]. Două studii suplimentare, unul din Irlanda și unul din Australia și SUA, nu au găsit niciun efect semnificativ al aportului de ASA și al stării de mutație PIK3CA asupra ratei de supraviețuire, iar acesta din urmă nu îmbunătățește rata de supraviețuire [18, 19]. Studiul privind asistența medicală și studiul profesioniștilor din domeniul sănătății au examinat, de asemenea, modul în care o mutație BRAF afectează tumorigeneză. Aportul regulat de ASA reduce, prin urmare, probabilitatea de a dezvolta o tumoare BRAF Wt. Acest lucru nu s-a aplicat tumorilor mutante BRAF [20]. Autorii concluzionează că tumorile BRAF-mutate răspund mai puțin bine la ASA. Un studiu recent din Olanda a ajuns, de asemenea, la această concluzie: aportul de ASA după diagnosticul de cancer a crescut rata de supraviețuire pentru tumorile Wt-BRAF, dar nu și pentru tumorile BRAF mutante [21].
În cadrul studiului privind asistența medicală a asistenților medicali și al studiului pentru profesioniștii din domeniul sănătății, expresia ciclooxigenazei 2 (Cox-2) sau a prostaglandin sintazei 2 a fost, de asemenea, investigată asupra ratei de supraviețuire a pacienților cu cancer de colon. Dacă tumora primară a arătat o expresie ridicată a Cox-2, numărul deceselor asociate cancerului intestinal a scăzut atunci când s-a luat ASA, dar nu și atunci când tumora a prezentat o expresie slabă sau lipsită de Cox-2. Un studiu recent din Irlanda a văzut un efect similar; expresia ridicată a Cox-2 a crescut supraviețuirea specifică cancerului de colon [18]. Acest efect nu a putut fi confirmat în studiul olandez [17]. În rezumat, se poate spune că efectul ASA asupra căii de semnalizare WNT/β-catenină și sinteza prostaglandinelor are o influență decisivă asupra carcinogenezei colonului. Diverse mutații ale genelor din aceste căi de semnalizare influențează, de asemenea, eficacitatea ASA.
Forme ereditare de cancer colorectal și măsuri preventive (chimio)
Stilul de viață occidental ca factor declanșator al cancerului?
Stilul de viață occidental, în special dieta, joacă un rol major în geneza cancerului colorectal. Studiile au arătat că până la 50% din carcinoamele colorectale sunt legate de factori nutriționali, în timp ce doar o proporție semnificativ mai mică de mai puțin de 10% este genetică sau familială [29]. Influența cărnii sau a produselor din carne procesate asupra dezvoltării cancerului colorectal a fost discutată de mai bine de 30 de ani. OMS a declarat recent carnea roșie și procesată ca fiind cancerigeni [30]. Produsele din carne procesate includ produse la grătar, vindecate și afumate. Acestea sunt aproape sigur cancerigene la om. Carnea roșie este cel mai probabil cancerigenă, inclusiv carnea de vită, porc sau miel. Analiza a peste 800 de studii epidemiologice a condus la această decizie.
Carne și cancer de colon
Pentru riscul descris de cancer de colon din consumul de carne, este important să se facă distincția între diferite produse. Carr și colab. au scris o meta-analiză cuprinzătoare pe această temă, care enumeră în detaliu riscurile de cancer colorectal pentru diferite subtipuri de carne [31]. Produsele din carne de vită, în special, au crescut semnificativ riscul de cancer de colon, în funcție de cantitatea consumată (RR = 1,24; IC 95% = 1,07-1,44). Cu toate acestea, pentru cancerul rectal, această asociere nu există (RR = 0,95; 95% CI = 0,78-1,16). Consumul de carne de porc nu pare să crească riscul (RR = 1,07; IC 95% = 0,90-1,27). În ciuda situației reduse a datelor comparativ cu carnea de vită și porc, un risc crescut de cancer colorectal poate fi identificat la miel (RR = 1,24; IC 95% = 1,08-1,44). În schimb, consumul de carne de pasăre nu este asociat cu un risc crescut (RR = 0,96; IC 95% = 0,88-1,04). În cel mai mare studiu prospectiv european privind nutriția (European Prospective Investigation on Cancer and Nutrition - EPIC, vezi și Tab. 2) s-a arătat că, pe lângă asociațiile deja cunoscute de carne roșie procesată, consumul de pește este asociat negativ cu cancerul de colon (HR = 0,69; IC 95% = 0,54-0,88; [32]).
Starea nutrițională este strâns legată de aportul alimentar. În plus față de alimentele descrise mai sus, există dovezi epidemiologice că obezitatea prezintă în special un risc de a dezvolta cancer de colon. O meta-analiză a lui Ma și colab. a arătat o legătură între riscul de cancer de colon și obezitate [33]. O comparație a obezilor cu IMC normal a arătat o asociere pozitivă (RR = 1,33; 95% CI = 1,24-1,42), circumferința taliei a dat rezultate similare (1,46; 95% CI = 1,38 -1.60). Pe scurt, se poate spune că fenomenele stilului de viață și ale dietei occidentale au o influență semnificativă asupra riscului de boală. În special, consecințele dietelor bogate în calorii sau bogate în grăsimi, în special obezitatea, precum și o proporție excesivă de carne procesată și roșie în dietă duc la abordări preventive în contactul zilnic cu pacienții, deoarece o reducere a riscului de cancer de colon pare, de asemenea, posibil.
Reducerea riscului de cancer de colon prin intermediul componentelor alimentare
În plus față de asocierile negative menționate mai sus cu consumul de carne, alte alimente au fost, de asemenea, investigate intens. Pe lângă produsele lactate, există date disponibile disponibile pentru fructe, legume și, în special, pentru fibre.
Din studiul EPIC au apărut asociații interesante, cum ar fi asociația inversă pentru lapte și produse lactate (Tab. 2). În detaliu, aportul de lapte este invers asociat cu cancerul colorectal (HR pentru 200 g/zi 0,93; 95% CI = 0,89-0,98), riscul fiind redus cu 7% pentru fiecare 200 g de lapte pe zi [ 34]. Acest lucru se aplică și altor produse lactate, inclusiv brânzeturilor (aHR 0,87; IC 95% = 0,76-0,99) și iaurtului (aHR = 0,86; IC 95% = 0,78– 0,95). În plus, există o reducere corespunzătoare de 14% a riscului de cancer colorectal la 400 g de produse lactate pe zi. Cauza pare a fi conținutul de calciu. Studiile de laborator au arătat o influență directă asupra celulelor epiteliale ale colonului, unde calciul poate activa moartea celulelor și influența diferențierea. În plus, influența altor componente, cum ar fi lactoferina, vitamina D, diferiți acizi grași și bacteriile lactice, nu a fost încă suficient de clarificată. O investigație a deceselor asociate cancerului colorectal în cadrul studiului EPIC ar putea determina doar un efect protector al iaurtului [35].
Bacteriile intestinale și cancerul de colon
Cum pot afecta aditivii alimentari sănătatea intestinului?
Studiile viitoare vor trebui să arate dacă și cum rezultatele din experimentele pe animale pot fi transferate la oameni. Cu toate acestea, o altă piesă a puzzle-ului apare în marele mister al motivului pentru care dieta occidentală este asociată cu un risc crescut de cancer de colon și boli generale.
Abrevieri
Raportul de pericol ajustat/coeficientul de risc ajustat