Clotrimazol - biologie
Busolă moleculară pentru alinierea celulelor
Ceea ce face ca frunzele să îmbătrânească toamna
Democrația bibilicilor vultur
Mediul lui Ekembo: Oamenii au trăit și în peisaje deschise
| Genetica | Agricultură, silvicultură și creșterea animalelor
Soiul de grâu a fost creat prin traversarea ierburilor sălbatice
| Genetica | Agricultură, silvicultură și creșterea animalelor
Orzul Pangenom: Reper pe drumul către planta de sticlă
Cu aport redus de alimente, durată de viață mai lungă
Metoda fără animale prezice toxicitatea nanoparticulelor
Migrația celulară: funcția nou descoperită a unei proteine cunoscute
Clotrimazol
Inhibarea sintezei ergosterolului, deteriorarea structurii membranei
Clotrimazol este o substanță medicinală care se utilizează sub formă de tincturi, unguente, tablete vaginale sau pulberi împotriva micozelor, adică infecții fungice ale pielii. Cele mai frecvente dintre aceste infecții includ piciorul de atlet pe degetele de la picioare și infecțiile vaginale cu drojdie. Clotrimazolul este un așa-numit antimicotic cu spectru larg, deci este eficient împotriva unui număr mare de ciuperci diferite.
Clotrimazolul a fost dezvoltat de Bayer AG la sfârșitul anilor 1960 și a fost aprobat pentru prima dată în Germania în 1973 sub marca Canesten ®. [3] În majoritatea formelor sale de preparare, este unul dintre medicamentele cunoscute sub numele de preparat fără prescripție medicală fără prescripție medicală și este disponibil ca generic de la diferiți producători.
Baza științifică
Farmacodinamica
Pe de o parte, clotrimazolul acționează prin inhibarea sintezei ergosterolului, în special prin inhibarea enzimei lanosterol demetilază, care este esențială pentru etapa intermediară a formării desmetilsterolului din lanosterol. Deoarece ergosterolul este o componentă importantă a membranei celulare a ciupercilor, acest efect dăunează structurii membranei.
Pe de altă parte, clotrimazolul se leagă direct de fosfolipide din membrana celulară și în acest fel provoacă, de asemenea, perturbări în structura membranei și o modificare a permeabilității membranei. Ambele efecte fie inhibă creșterea fungică, cu concentrații scăzute de unu până la cinci miligrame pe litru (efect fungistatic), fie cu concentrații mai mari, de la zece la 20 miligrame pe litru, distrug ciupercile (efect fungicid).
Mai mult, este postulată o stimulare a sistemului imunitar, adică un efect imunostimulator.
Farmacocinetica
Studiile experimentale au arătat că aproximativ 90% din clotrimazol este absorbit după administrarea orală și că este distribuit în majoritatea țesuturilor în decurs de patru ore. Cele mai mari concentrații sunt măsurate în țesutul adipos, glandele suprarenale, ficatul și pielea după 25 de ore. Inactivarea are loc în ficat, din care aproximativ 90% este excretat prin bilă în tractul gastro-intestinal și, astfel, în fecale și în jur de 10% în urină. Principalii metaboliți sunt:
- 2-clorofenil-4-hidroxifenil-fenil-metan
- 2-clorofenil-4-hidroxifenil-fenil-metanol
- 2-clorofenil-bis-fenil-metan
- 2-clorofenil-bis-fenil-metanol
- Benzofenona
toxicologie
Doza letală LD50 ca măsură a toxicității acute după un singur aport este de 708 până la 923 miligrame pe kilogram de greutate corporală pentru administrarea orală și de 347 până la 445 miligrame pe kilogram de greutate corporală pentru administrarea intraperitoneală pentru șoareci și șobolani. Un efect cancerigen, adică cancerigen, nu a fost observat în studiile experimentale pe termen lung; un efect embriotoxic a fost detectabil atunci când a fost administrată de 100 de ori doza terapeutică uzuală. Prin urmare, clotrimazolul este clasificat ca nociv pentru sănătate (Xn, mai puțin toxic), în acest sens se aplică avertizarea R22 („Nociv în caz de înghițire”). Nu sunt disponibile informații despre transferul în laptele matern.
chimie
Clotrimazolul este o bază slabă care este greu solubilă în apă și toluen, dar ușor solubilă în acetonă, cloroform și acetat de etil. Stabilitatea optimă este garantată la o valoare de pH de la 7 la 8, o valoare de pH sub 5 dezactivează ingredientul activ prin descompunere hidrolitică. Substanța este slab higroscopică (atrăgătoare de apă).
Denumirea chimică a clotrimazolului în conformitate cu nomenclatura IUPAC este 1 - [(2-clorofenil) difenilmetil] -1H-imidazol, denumirea comună 1- (2-clorotritil) imidazol. Aparține grupului derivaților imidazolici. Antimicoticele legate chimic de clotrimazol sunt itraconazolul și ketoconazolul.
Sinteza are loc printr-o substituție nucleofilă (mecanism SN1) a imidazolului (1) cu O-Clorură de clorotritil (2). Produsul final clotrimazol (3) este purificat prin adăugarea de cărbune activ și apoi filtrare sub presiune. Când soluția de acetonă se răcește, aceasta se cristalizează și apoi este spălată de mai multe ori cu acetonă și apă. [4]
Aspecte ecologice
Clotrimazolul este clasificat ca periculos pentru mediu (N), [4] avertismentele corespunzătoare pentru substanță sunt R50 („Foarte toxic pentru organismele acvatice”) și R53 („Poate avea efecte nocive pe termen lung în mediul acvatic”). În timpul producției și procesării, nu există eliberări semnificative de clotrimazol în mediu în condiții normale. Deversarea în apele uzate, în special prin igiena personală, este estimată la aproximativ 17,8 kilograme pe zi în întreaga Uniune Europeană.
În prezent există o fabrică de producție pentru clotrimazol în Uniunea Europeană cu o producție anuală de aproximativ zece tone, aproximativ aceeași cantitate fiind importată în UE. De după Document de orientare tehnică al UE (TGD) standardele definite sunt criteriile de persistență (Persistenţă, Timp de înjumătățire în mediu de peste 60 de zile) și toxicitate (Toxicitate, Crustaceele ca etapă cea mai sensibilă a lanțului alimentar), criteriul de bioacumulare (Bioacumulare, bazat pe Factorul de bioconcentrare pentru pești, BCF), însă, nu. Clotrimazolul se determină pe baza raportului dintre concentrația estimată în mediu (Concentrația de mediu prevăzută, PEC) și concentrația estimată fără efect (Concentrare prevazuta fara efect, PNEC) neclasificată ca substanță PBT conform EU TGD.
Utilizare terapeutică
Clotrimazolul este considerat, în general, eficient și bine tolerat pentru tratamentul infecțiilor fungice ale pielii. Funcționează în mod egal împotriva celor trei grupuri principale de ciuperci implicate în micozele pielii - dermatofiți (ciuperci cu fir), ciuperci de drojdie cu cel mai faimos reprezentant Candida albicans, precum și matrițe precum Aspergillus fumigatus, cel mai frecvent agent cauzal al aspergilozei. Clotrimazolul nu acționează împotriva sporilor latenți din ciuperci, ceea ce îl deosebește de alte substanțe antifungice relevante, cum ar fi nistatina, de exemplu.
În plus față de principala sa zonă de utilizare împotriva infecțiilor fungice, clotrimazolul este eficient și împotriva multor bacterii gram-pozitive, deci este utilizat pentru unele boli ale pielii cauzate de bacterii, în special infecții combinate. Cu toate acestea, nu toate bacteriile gram-pozitive sunt considerate suficient de sensibile pentru a fi tratate cu clotrimazol. În plus, clotrimazolul este eficient împotriva infecțiilor cu tricomonade (Trichomonas vaginalis). Cu toate acestea, nu este considerat medicamentul ales pentru această aplicație, deoarece este mai puțin eficient decât, de exemplu, metronidazolul. În plus, pentru un efect împotriva tricomonadelor în comparație cu aplicarea împotriva infecțiilor fungice, sunt necesare concentrații care sunt de multe ori mai mari.
Cele mai cunoscute utilizări ale sale includ tratamentul piciorului atletului și a infecțiilor vaginale. Alte boli în care clotrimazolul este frecvent utilizat sunt, de exemplu, eritrasma cauzată de bacterii și pitiriazisul versicolor cauzat de drojdii. Ambele cazuri sunt infecții inofensive, dar supărătoare din punct de vedere cosmetic ale stratului superior al pielii.
Ratele de vindecare pentru tratamentul cu clotrimazol sunt de 85 până la 90%, în funcție de tipul și localizarea infecției. Aproape nu se cunoaște o rezistență semnificativă a ciupercilor relevante clinic la clotrimazol. O excepție notabilă este dovada rezistenței la Candida glabrata, un posibil agent cauzator al infecțiilor vaginale.
Doze și forme de dozare
Cele mai frecvent utilizate forme de dozare pentru clotrimazol sunt unguentele și tincturile care trebuie aplicate sau pulverizate pe zonele afectate ale pielii. Ambele preparate conțin ingredientul activ în concentrații de unu până la două procente. Frecvența aplicării, de obicei de una până la trei ori pe zi, depinde de gravitatea infecției și trebuie convenită cu un medic. Tratamentul cu clotrimazol durează de obicei două până la patru săptămâni până la sfârșitul infecției. Se recomandă un tratament suplimentar timp de una până la două săptămâni, chiar și după dispariția simptomelor. O aplicare sub formă de pulbere poate sprijini tratamentul infecțiilor în anumite zone, deoarece efectul de uscare al pulberii contracarează mediul umed preferat de ciuperci.
Efecte secundare și contraindicații
În funcție de gravitatea infecției, în timpul aplicării poate apărea temporar înroșirea pielii, mâncărime, arsură sau iritarea pielii. Datorită anumitor substanțe auxiliare din preparatele lichide, acestea nu trebuie utilizate în zona ochilor, pe mucoase sau în zona genitală. În general, clotrimazolul nu trebuie aplicat pe rănile deschise.
Clotrimazolul este considerat medicamentul ales pentru tratarea infecțiilor fungice în timpul și după sarcină. Utilizarea în primul trimestru de sarcină trebuie în general evitată, în special în zona vaginală. Același lucru este valabil și pentru tratamentul infecțiilor fungice în zona mamelonului în timpul alăptării.
Interacțiuni
Clotrimazolul poate reduce efectul anumitor alte substanțe antibacteriene sau antifungice aplicate local, în special amfotericina B, nistatina și natamicina. Deoarece ingredientul activ este absorbit doar prin piele sau mucoase într-o măsură mai mică de 0,5 la sută și, prin urmare, în cantități neglijabil de mici, nu există o absorbție semnificativă în fluxul sanguin. Prin urmare, interacțiunile relevante cu alte medicamente nu sunt cunoscute și, de asemenea, nu sunt de așteptat.
Aplicație sistemică
Pentru o aplicație sistemică efectuată anterior sub formă de comprimate administrate oral, clotrimazolul nu mai este considerat adecvat din cauza efectelor secundare ale tractului gastro-intestinal și a unui efect potențial dăunător al ficatului. În plus, o astfel de utilizare are efecte asupra complexului enzimatic al citocromului P450, o familie de enzime străine care degradează substanțele din ficat, sub forma unei puternice inhibiții a anumitor enzime ale citocromului P450, în special izoforma CYP3A4. Această inhibiție duce la o creștere a nivelului plasmatic, adică la concentrația disponibilă în sânge a substanțelor active influențate de CYP3A4, ceea ce poate duce la creșterea efectelor secundare. Alte reacții adverse descrise după administrarea orală sunt urgența urinară și depresia. Sunt disponibile acum alternative mai bine tolerate pentru tratamentul sistemic al infecțiilor fungice.
Aplicare în medicina veterinară
În medicina veterinară, clotrimazolul este, de asemenea, utilizat local, adică pentru bolile fungice locale ale pielii (dermatofitoză) și pentru inflamația mucoasei bucale (stomatită) Candida ssp. folosit. Ingredientul activ este utilizat în principal la animale mici și reptile. Produsul este de obicei bine tolerat, rareori apare iritația locală a pielii cu înroșire, posibil și vezicule, edem și mâncărime. În aceste cazuri, medicamentul trebuie întrerupt.
Există două medicamente veterinare aprobate care conțin clotrimazol. Pe de o parte, există Aurizon®, care conține ingredientul activ în combinație cu dexametazonă și marbofloxacină. Pe de altă parte, există Otomax®, care conține gentamicină și betametazonă pe lângă clotrimazol. Ambele preparate sunt utilizate pentru tratarea infecțiilor urechii, în special a celor cu implicare Malassezia pachydermatis folosit.
Cu toate acestea, utilizarea clotrimazolului la animalele producătoare de alimente nu este permisă în temeiul legislației farmaceutice, deoarece ingredientul activ nu este enumerat în nicio anexă la Regulamentul (CEE) nr.
Informații istorice
Clotrimazolul a fost fabricat între 1967 și 1969 în departamentul de cercetare al Bayer AG sub denumirea Golful b 5097 dezvoltat. [5] [6] Între 1970 și 1972, au fost publicate studii experimentale și clinice privind eficacitatea și tolerabilitatea. Brevetele SUA relevante 3.660.576 [7] și 3.660.577 [8] au fost eliberate la 2 mai 1972. În 1973, primul medicament pe bază de clotrimazol a fost aprobat în Germania sub marca Canesten ®. Primele forme de dozare aprobate au inclus o cremă, o soluție și tablete vaginale. Patru ani mai târziu, a fost eliberat ca medicament fără prescripție medicală, datorită toleranței sale bune. La începutul anilor 1980, mecanismul de acțiune a fost elucidat în mai multe studii. [9]
Chiar și astăzi, clotrimazolul este în continuare agentul de alegere și substanța de referință pentru tratamentul majorității infecțiilor fungice ale pielii.
Denumiri comerciale
Aknecolor (CH), Antifungol (D), Candibene (A), Canesten (D, A, CH, BR), Canifug (D), Cloderm (D), Clotrigalen (D), Corisol (CH), Fungiderm (D), Fungizid (D), Fungotox (CH), Gilt (D), Gromazol (CH), Gyno Canesten (CH), Imazol Paste (D, A), KadeFungin (D), Mycofug (D), Myko Cordes (D), Mykofungin (D), Mykohaug (D), Pedikurol (A), SD-Hermal (D), Undex Clotrimazol (CH), Uromykol (D), numeroase generice (D, A, CH)
Baycuten (D), Fungidexan (D), Imacort (CH), Imazol (CH), Imazol Creme (D, A), Lotricomb (D), Triderm (CH)