Colestază intrahepatică progresivă familială (PFIC); UKD
PFIC-1 până la -3 sunt boli hepatice colestatice severe care au o moștenire autozomală recesivă și deseori duc la ciroză progresivă a ficatului în copilăria timpurie. PFIC-1 până la -3 reprezintă a patra cauză cea mai frecventă de colestază neonatală în clinicile germane (aproximativ 10% din cazuri).
PFIC-1: (Sinonim: boala Byler). Cauza sunt mutațiile din proteine tip 1 asociate colestazei intrahepatice familiale (FIC1; ATP8B1), care ca flipază aminofosfolipidică este importantă pentru asimetria membranei a membranei canaliculare. FIC1 transportă fosfatidilserina de la stratul exterior la cel interior al membranei și acționează astfel complementar cu MDR3.
PFIC-2: Cauza sunt mutațiile pompă de export de sare biliară (BSEP; ABCB11), care transportă sărurile biliare în bilă. Acum sunt cunoscute peste 80 de mutații care duc la un PFIC-2. Majoritatea mutațiilor BSEP care cauzează PFIC-2 sunt asociate cu absența BSEP pe membrana canaliculară, astfel încât imunomarcarea cu anticorpi specifici BSEP poate fi utilizată diagnostic pentru diferențierea primară între PFIC-1 și PFIC-2 este conectată o secvențiere mai complexă.
PFIC-2 reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea HCC; 10 copii cu vârsta mai mică de 5 ani cu PFIC-2 și HCC au fost descriși într-o serie.
PFIC-3: Cauza sunt mutațiile Proteină multirezistentă 3 (MDR3; ABCB4), care acționează ca o floppază și transportă fosfolipide de la stratul interior la cel exterior al membranei duble lipidice, unde sunt eliberate din membrană de sărurile biliare și intră în bilă. Există unele mutații care, în ciuda dezvoltării unui PFIC-3, arată o localizare normală a MDR3 în biopsiile hepatice. Mutații în MDR3 Genele pot deveni vizibile numai în adolescență sau la maturitate sub formă de ciroză hepatică (PFIC-3 cu debut tardiv).
Cu PFIC-1 până la -3 există mâncărimi severe, tulburări în absorbția grăsimilor și vitaminelor liposolubile și eșecul de a prospera. Clinic, PFIC-1 se caracterizează și prin apariția simptomelor extrahepatice (diaree, pancreatită, pierderea auzului urechii interne), care se explică prin apariția FIC1 în țesuturile extrahepatice.
De obicei, γGT în PFIC-1 și -2 nu este crescut în ciuda hiperbilirubinemiei conjugate („γGT-colestază scăzută/PFIC”), deoarece sărurile biliare sunt mai puțin secretate în bilă și epiteliile căilor biliare nu sunt deteriorate.
Deoarece secreția fosfolipidelor în bilă este redusă în PFIC-3, concentrația relativă de săruri biliare libere în bilă este crescută, astfel încât membrana colangiocitelor este deteriorată și γGT este crescută.
Colestază intrahepatică familială progresivă datorată mutațiilor proteinei de joncțiune strânsă 2 (TJP2) (PFIC-4)
O altă formă de colestază cu γGT scăzută moștenită autozomal recesiv sau PFIC cu γGT scăzut poate fi cauzată de mutații ale moleculei de adeziune celulă-celulă Tight Junction Protein 2 (TJP2) poate fi declanșat. TJP2 este exprimat aproape omniprezent în corp. În ficat, proteina este localizată la contactele celulare din membrana canaliculară și între colangiocite. În timp ce contactele celulă-celulă din alte organe par a fi puțin afectate de mutații în TJP2, în zona membranei canaliculare și între colangiocite, efectele toxice ale sărurilor biliare duc la dizolvarea acestor contacte celulă la celulă și leziuni hepatice severe. Claudina 1 (CLDN1) se leagă de TJP2 în zona contactelor celulare și nu poate fi detectată la ficatul pacienților cu TJP2-PFIC prin imunohistochimie, care poate fi utilizată diagnostic în plus față de secvențierea TJP2.