Complexul mitocondrial iii reglează activarea hipoxică a morții celulelor hif și
Abstract
Homeostazia oxigenului și HIF
Menținerea homeostaziei cu oxigen este esențială pentru supraviețuirea și buna funcționare a celulelor și a organismelor. 1 O reducere a nivelului de oxigen (hipoxie) inițiază o dezvoltare placentară și vasculară adecvată. Hipoxia are, de asemenea, un rol cauzal în stări de boală, cum ar fi bolile legate de ischemie și cancer. O absență completă de oxigen (anoxie) duce la moartea celulelor. 2 Sinteza ATP este eliminată și majoritatea celulelor suferă apoptoză la scurt timp după expunerea la anoxie. 3, 4, 5 În schimb, celulele expuse la hipoxie sau conținut redus de oxigen sunt capabile să mențină sinteza normală a ATP și să supraviețuiască. 5, 6 Cu toate acestea, atunci când celulele se replică într-un mediu hipoxic, ele reduc și mai mult aportul de oxigen și generează niveluri de anoxie locală. Prin urmare, celulele trebuie să răspundă rapid la scăderea nivelului de oxigen înainte de a ajunge la o stare anoxică (Figura 1).
Celulele de mamifere răspund la niveluri scăzute de oxigen prin activarea unui răspuns semnal de stres, care declanșează hipoxia 1 și/sau 2 factori inductibili pentru adaptare și supraviețuire
Imagine la dimensiune completă
Reglarea funcției HIF
Proteina HIF-α este hidroxilată la reziduurile de prolină și asparagină la concentrația normală de oxigen. Aceasta vizează proteina pentru degradarea dependentă de pVHL și previne legarea de coactivatori transcripționali, cum ar fi p300. Când celulele devin hipoxice, se previne hidroxilarea proteinei HIF-α, care stabilizează proteina și se leagă de p300 pentru a-i activa activitatea transcripțională.
Imagine la dimensiune completă
DPS ca membri deplini ai mașinilor de detectare a oxigenului
Mitocondriile ca membri integrali ai mecanismelor de detectare a oxigenului
O altă explicație pentru rezultatele conflictuale ale celulelor rho-zero este utilizarea bromurii de etidiu, un potențial mutagen, pentru a genera aceste celule. Pentru a rezolva aceste discrepanțe, trei grupuri independente au folosit puterea geneticii pentru a demonstra în mod concludent că lanțul de transport al electronilor mitocondriale este necesar pentru stabilizarea hipoxică a proteinei HIF-1α. Primul studiu realizat de grupul Celeste Simon a demonstrat că celulele lipsite de citocrom c nu reușesc să stabilizeze proteina HIF-1α în hipoxie. 47 Celelalte două studii efectuate de grupul lui Paul Schumacker și ale noastre au arătat că ARN-ul proteinei Rieske-Fe-S, o subunitate complexă III, previne stabilizarea hipoxică a proteinei HIF-1 α. 48, 49 Împreună, aceste studii au furnizat dovezi genetice concludente că lanțul de transport al electronilor mitocondriale este necesar pentru stabilizarea proteinei HIF-1α .