Concentrați-vă pe diabet și disfuncția endotelială

Diabetul este, de asemenea, temut din cauza complicațiilor sale vasculare și a capacității vasodilatatoare scăzute, care este disfuncția endotelială.

Diabetul zaharat este temut din cauza complicațiilor sale vasculare. În același timp, se știe că persoanele cu diabet au o capacitate vasodilatatoare redusă, așa-numita disfuncție endotelială. Care sunt mecanismele care duc la disfuncție endotelială și care sunt posibilii precursori ai aterosclerozei?

Endoteliul și funcția sa importantă în controlul proceselor vasculare

Multă vreme, endoteliul a fost privit ca simpla căptușeală mecanică a lumenilor vasculari, până când funcția sa eminamente importantă în controlul proceselor vasculare, atât în sens funcțional, cât și foarte probabil în sens morfologic, a fost recunoscută treptat.

Endoteliul reglează tonusul vascular, suprimă migrația celulelor musculare netede și activarea, aderența și migrarea monocitelor. De asemenea, influențează homoestaza locală a coagulării și fibrinolizei. În centrul acestui proces se află molecula de oxid nitric (NO), care este format din aminoacidul L-arginină de către endoteliul NO sintază (eNOS).

Hipoxia, dar și receptorul controlat prin intermediul acetilcolinei și mecanosenzorilor care reacționează la forțele de forfecare, sunt factorii declanșatori naturali pentru formarea continuă a NO. Aceasta ajunge la celulele musculare netede ale mediului prin difuzie, în care, prin guanilat ciclază solubilă și formarea GMP ciclică, duce în cele din urmă la dilatarea vasului cu o scădere a rezistenței și o creștere a fluxului.

Disfuncția endotelială este mult mai frecventă la diabet

Termenul disfuncție endotelială (DE) descrie în general o scădere a capacității vasodilatatoare. O serie de procese patobiochimice destul de complexe duc la un răspuns mecanic patologic al vasului la stabilirea stimulilor. Motivul pentru aceasta este fie scăderea producției de NO, scăderea disponibilității NO, sau ambele.

Prostaciclinele sunt, de asemenea, importante pentru vasomociune; prostaciclina în sine duce la vasodilatație, în timp ce tromboxanul are un efect vasoconstrictor.

Din studii experimentale se știe că există o legătură între vasomotie și ateroscleroză. De exemplu, rozătoarele de laborator knock-out eNOS prezintă ateroscleroză accelerată, în timp ce ștergerea genei tromboxane încetinește ateroscleroza. În ansamblu, un dezechilibru între factorii vasodilatatori (NO, prostaciclină) și constrângători (tromboxan, endotelină-1) pare a fi important pentru dezvoltarea disfuncției endoteliale.

Diabetul zaharat (DM) este temut din cauza complicațiilor sale vasculare, care sunt de 2-4 ori mai frecvente decât la o populație non-diabetică. În același timp, se știe că diabeticii au disfuncție endotelială, așa că se pune întrebarea care sunt mecanismele care dau naștere disfuncției endoteliale și care pot fi precursorii posibili ai aterosclerozei.

Disfuncția endotelială este frecventă atât în diabetul de tip II
precum și cu DM de tip I.

Disfuncția endotelială poate fi demonstrată atât în diabetul de tip II (T2DM), cât și în cel de tip I DM (T1DM). Cel gol Hiperglicemie duce la formarea crescută a diacilglicerolului. Aceasta se combină cu locurile de legare ale protein kinazei C (PK-C), izoformelor β1, β2 și δ, care sunt activate de aceasta. PK-C activ suprima activarea eNOS, promovează expresia endotelinei-1 (ET-1), un vasoconstrictor puternic și activează NADPH oxidaza (NOX), ceea ce duce la formarea crescută a speciilor reactive de oxigen (ROS). ROS reacționează cu NO pentru a forma peroxinitrit (ONOO–).

Această moleculă are o varietate de efecte negative: pe de o parte, suprimă activitatea eNOS prin oxidarea co-factorului tetrahidrobiopterină, pe de altă parte, prin modificări ale eNOS (decuplarea domeniilor oxidază-reducatază), paradoxal cel puțin temporar duce la însuși eNOS devenind sursa ROS mutat, care la rândul său poate forma peroxinitrit cu NO liber. Această moleculă are, de asemenea, efecte negative în sistemul prostaciclinelor prin nitrarea reziduurilor de tirozină a prostaciclinei sintază, ceea ce îi reduce activitatea, în urma căreia se formează prostaciclină mai puțin vasodilatatoare. În același timp, rămân precursori de sinteză, cum ar fi PG H2, care activează receptorul tromboxanului și contribuie la vasoconstricție.

Factori prin care protein kinaza C (PK-C) participă la modificări funcționale și morfologice ale sistemului vascular:

Suprimă expresia eNOS n Promovează expresia ET-1.
Activează NADPH oxidaza vasculară (NOX).
Promovează exprimarea moleculelor de aderență.
Activează factorul de creștere a transformării β (TGF β).
Promovează expresia factorului de creștere a țesutului conjunctiv (CTGF).
De asemenea, promovează expresia colagenului de tip IV și VI.
Promovează expresia fibronectinei și lamininei

Experimental, disfuncția endotelială a fost demonstrată la subiecții nediabetici cu funcție endotelială normală normală după suprimarea secreției endogene de insulină prin octreoid și hiperglicemie indusă de glucoză perfuzor timp de șase ore.

Factori de dezvoltare pentru disfuncția endotelială

În T2DM, în plus față de hiperglicemie, pot fi luați în considerare factori suplimentari în dezvoltarea ED. Deci sunt Rezistenta la insulina (IR) și cel puțin temporar Hiperinsulinemie (HIS) este, de asemenea, important pentru dezvoltarea ED. IR se manifestă prin transmiterea semnalului în celulele endoteliale prin întreruperea de-a lungul căii PI3 kinazei (PI3-K), care este în principal responsabilă pentru procesele metabolice, în timp ce procesele de-a lungul căii kinazei MAP rulează netulburate.

Această discrepanță în transmiterea semnalului insulinei în celulele endoteliale a fost descoperită de cercetători în laboratorul Centrului pentru Diabet Joslin din Boston. În 2000 l-au publicat sub titlul „rezistență selectivă la insulină”. Ca dovadă a acestui fapt, un model animal care nu are receptori de insulină pe celulele endoteliale (șoareci VENIRKO) a reușit să demonstreze o scădere cu 62% a NO în arterele de transport.

Obezitatea este importantă pentru disfuncția endotelială din cauza masei crescute de țesut adipos, cum ar fi diabetul.

Acest mecanism produce nu numai mai puțin NO, ci și mai multe molecule proaterogene, cum ar fi plasminogen activator-1 (PAI-1), E-selection și ET-1. Acest lucru este susținut de faptul că proprietățile vasodilatatoare ale insulinei se pierd la persoanele supraponderale sau în T2DM cu IR și că antagoniștii receptorilor ET-1 îmbunătățesc ED doar cu IR. HIS ar putea întări în continuare această constatare prin supra-stimularea căii de semnalizare a kinazei MAP (cu calea PI3-K fiind inhibată în același timp). În plus față de hiperglicemie, IR și cel puțin temporar HIS, T2DM are adesea și o tulburare a metabolismului lipidelor. Cunoscutul fenotip de laborator cu trigliceride ridicate, colesterol HDL scăzut bogat în trigliceride și particule mici, dense de colesterol LDL (de obicei în concentrații aproximativ normale) - care este deosebit de pronunțat în T2DM cu obezitate viscerală - include, de asemenea, o concentrație mai mare de acizi grași liberi (FFS) . Acestea sunt, de asemenea, capabile să activeze PK-C, care are un efect negativ asupra vasomotiunii.

De asemenea, la Obezitatea creșterea masei țesutului adipos este importantă pentru disfuncția endotelială, deoarece duce la o afecțiune proinflamatorie. Adipokinele eliberate de țesutul adipos, cum ar fi factorul de necroză tumorală α (TNF-α), sunt implicate nu numai în dezvoltarea IR, ci și prin activarea kinazei I κ B, care la rândul său produce factorul nucluar κ B (NFκ-B) activat, un supresor al eNOS, implicat în patomecanismele disfuncției endoteliale.

Măsurați disfuncția endotelială

Măsurarea disfuncției endoteliale poate fi realizat folosind diferite metode care diferă în ceea ce privește invazivitatea, reproductibilitatea, independența descoperirilor, posibilitatea urmăririi, reflectarea biologiei NO și predictivitatea rezultatului (vezi mai jos). În acele metode care reflectă biologia NO, principiul măsurării constă în stabilirea unui stimul vasodilatator și apoi măsurarea reactivității vasculare fie cu o sondă liniară ultrasonică de înaltă rezoluție pe o arteră de transport (artera brahială, artera radială), fie cu pletismografie ocluzivă Detectați schimbările de debit în vasele de rezistență.

Ca stimul pentru vasomociune, acetilcolina poate fi administrată invaziv intra-arterial sau dilatarea mediată prin flux (FMD) poate fi înregistrată pe o perioadă de timp definită prin ocluzia suprasistolică a brațului superior folosind o manșetă gonflabilă. În scopuri științifice, este de obicei stimulat invaziv cu acetilcolină și măsurat utilizând pletismografia ocluzivă. Măsurarea febrei aftoase utilizând ultrasunete este mai puțin complexă din punct de vedere clinic. Alte metode de măsurare, cum ar fi analiza undelor pulsului (PWA), analiza conturului pulsului (PCA) și amplitudinea impulsului tonometrie (PAT) reflectă numai indirect NO biologie și, prin urmare, necesită o interpretare specială.

Terapia cu statine sau glitazon

Întrebarea apare, dacă măsurarea disfuncției endoteliale are o valoare predictivă pentru rezultatul intervențiilor. În mod ideal, o intervenție (de exemplu, statină sau terapie cu glitazon) care este capabilă să inverseze disfuncția endotelială ar trebui, de asemenea, să scadă valorile finale (și invers) sau parametrii de risc surogat pentru obiectivele care sunt responsabile pentru dezvoltarea disfuncției endoteliale. făcute, ar trebui, de asemenea, să se îmbunătățească printr-o intervenție pentru îmbunătățirea disfuncției endoteliale.

Cu toate acestea, acest lucru nu se aplică diabetului. De exemplu, terapia cu statine în diabet scade parametrul de risc al colesterolului și, în studii, de asemenea, punctele finale dificile destul de semnificativ. Deși nu se poate demonstra nicio îmbunătățire a disfuncției endoteliale. În schimb, în diabetul de tip 2, glitazonele pot inversa disfuncția endotelială chiar și fără reducerea IR și îmbunătățirea glicemiei. IR selectiv (vascular) este probabil responsabil pentru această din urmă constatare; alte constatări, cum ar fi îmbunătățirea disfuncției endoteliale prin tratament sau antrenament antihipertensiv, sunt supuse unor procese complexe care sunt încă slab înțelese.

Disfuncția endotelială este considerată un precursor al aterosclerozei.

În ciuda lipsei de explicații pentru unele dintre descoperirile cercetărilor privind disfuncția endotelială, această tulburare funcțională rămâne precursorul aterosclerozei. Astfel, obiectivele terapeutice de reducere a greutății, îmbunătățirea glicemiei și a stării lipidelor cu efectele unei reduceri a IR, suprimarea activității PK-C și modificarea semnalizării adipokinei rămân neîntrerupte. Din punct de vedere farmacoterapeutic, trebuie avută în vedere inducerea sistemelor antioxidante endogene pentru suprimarea ROS și, ca o consecință a formării peroxinitritului, precum și utilizarea inhibitorilor PK-C.

Diabet și disfuncție endotelială. Prim. Prof. univ. Dr. Mario Francesconi. MEDMIX 10/2008