Congresul Interniștilor Efectele de gen ale drogurilor
Siegmund-Schultze, Nicola
Diferențele de sex și vârstă în efectele medicamentelor sunt adesea recunoscute numai după ce au fost lansate pe piață. Un motiv pentru aceasta este că aceste grupuri sunt subreprezentate în studiile clinice.
Complexitatea farmacoterapiei în ceea ce privește eficacitatea și siguranța medicamentelor crește rapid: sunt din ce în ce mai mulți oameni foarte în vârstă care primesc mai multe ingrediente active din diferite clase de substanțe. Conform datelor din studiul european Pro-Age (PRevention la persoanele în vârstă - Evaluarea practicilor generaliștilor), care include o cohortă din Hamburg de 2.462 de persoane independente, nedemenți cu vârste cuprinse între 60,2 și 99 de ani, 28% dintre aceștia au primit Grupa de vârstă cel puțin cinci medicamente diferite; 33,8% dintre cei peste 80 de ani au fost tratați cu mai mult de cinci medicamente diferite, așa cum a spus prof. Dr. med. Wolfgang von Renteln-Kruse (Hamburg) a raportat.
Potrivit estimărilor, trei până la opt la sută din totalul internărilor în spitale pot fi urmărite înapoi la efecte nedorite de medicamente (SAL). Cu cât pacientul este mai în vârstă și cu cât se iau mai multe medicamente, cu atât ADR-urile sunt mai des cauza admiterii în clinică.
Prin urmare, progresul în terapia medicamentoasă nu înseamnă în primul rând că sunt introduse pe piață noi ingrediente active; Cel puțin la fel de relevantă este dezvoltarea conceptelor pentru a face utilizarea produselor farmaceutice mai eficientă și mai sigură, așa că tenorul congresului. "În general, programele asistate de computer trebuie să fie din ce în ce mai integrate în controlul prescripțiilor de droguri", a declarat președintele Congresului, Prof. Dr. med. Jürgen Schцlmerich (Regensburg). „Mai ales în cazul pacienților multimedia, trebuie verificat periodic pentru a vedea ce agenți sunt dispensabili - o dată sau de două ori pe săptămână în clinică”.
Vârsta și sexul au o influență semnificativă asupra efectelor medicamentelor prin farmacocinetică și farmacocinetică, dar încă nu li se acordă suficientă atenție în practică, a explicat președintele Comisiei pentru medicamente din Asociația Medicală Germană, Prof. Dr. med. Wolff-Dieter Ludwig (Berlin). Unul dintre motive este că genul ca parametru de influență este chiar mai complex și mai puțin explorat decât vârsta mai mare. În studiile de aprobare, datele despre efectele medicamentelor sunt prea rar diferențiate în funcție de sex, astfel încât multe efecte nedorite pentru femei devin cunoscute retrospectiv numai atunci când un medicament este deja pe piață, a spus prof. Dr. med. Vera Regitz-Zagrosek (Charitй - University Medicine Berlin).
Diferențele fiziologice s-au bazat în esență pe consecințele unei reglementări specifice sexului a expresiei genelor care codifică enzimele implicate în metabolismul medicamentelor sau pentru hormoni sexuali și de creștere. Activitățile izoenzimelor din sistemul citocromului P450, care sunt implicate în metabolismul a numeroase medicamente, diferă.
Activitatea mai mare a CYP-2D6 la bărbați este atribuită toleranței mai bune a anumitor beta-blocante, cum ar fi propanololul și metoprololul la pacienții de sex masculin; Aceste substanțe se acumulează mai ușor în corpul femeilor, cu rezultatul unor concentrații plasmatice semnificativ mai mari (40 până la 80 la sută) și rate mai ridicate ale ADR la femei: pentru metoprolol, de exemplu, 25 față de cinci la sută.
Interacțiuni cu preparatele sunătoare
Există, de asemenea, diferențe în ceea ce privește antidepresivele: „Bărbații răspund mai bine substanțelor triciclice decât femeile, iar inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei funcționează mai bine la femei dacă sunt încă înainte de menopauză, dar mai rău la femeile și bărbații în postmenopauză”, explică Regitz-Zagrosek. Nu s-a clarificat încă dacă acest lucru se aplică și inhibitorilor recaptării serotoninei-noradrenalinei.
Femeile care iau contraceptive ar trebui să fie conștientizate de interacțiunile cu preparatele de sunătoare fără prescripție medicală. Deoarece extractul de plante induce sistemul CYP-450, concentrațiile de contraceptive ar fi reduse cu până la 80 la sută: „Asta înseamnă de fapt o lipsă de protecție împotriva concepției.” Carbamazepina este, de asemenea, un inductor puternic al enzimelor sistemului CYP 450 și reduce eficacitatea Contraceptive.
Substanțele anticoagulante din clasa antagoniștilor receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa provoacă sângerări la femei de două ori mai des decât la bărbați (opt față de aproximativ patru procente). Motivul pentru diferențele de aici este probabil o scădere a funcției renale și clearance-ul renal al medicamentului la femei, a spus Regitz-Zagrosek. Înainte de a utiliza aceste substanțe, este important să determinați clearance-ul creatininei și să ajustați doza dacă valoarea este sub 50 ml/min. Măsurarea creatininei în ser nu este potrivită pentru aceasta. „Mai ales femeile mai în vârstă și cele mai mici sunt expuse riscului de sângerare din cauza antagoniștilor receptorilor GPIIa/IIIb”, a adăugat cardiologul.
Există, de asemenea, diferențe majore în profilaxia evenimentelor cardiovasculare care utilizează acid acetilsalicilic (ASA). Aplicată ca măsură preventivă primară, a existat o reducere semnificativă statistic a riscului de 30 la sută pentru infarctul miocardic la bărbați, dar nu la femei (-0,3 la sută). Cu toate acestea, pentru prevenirea primară a accidentului vascular cerebral, ASA ar putea fi util femeilor. „Nu a existat niciun avantaj aici pentru bărbați”, a spus Regitz-Zagrosek: „Nu înțelegem încă aceste diferențe”.
Aritmii periculoase
În schimb, se știe că hormonii sexuali influențează proprietățile electrofiziologice ale miocardului: estrogenul crește timpul QT, în timp ce testosteronul scurtează intervalul QT. Timpii QT prelungiți sunt adesea asociați cu aritmiile potențial amenințătoare de viață de tip torsadă de vârfuri. Femeile prezintă un risc mai mare de aritmii induse de medicamente, cum ar fi sotalolul antiaritmic, care poate provoca în toate dozele și toate grupele de vârstă.
Utilizarea de antiinfecțioase precum eritromicina și pentamidina este, de asemenea, asociată cu un risc crescut de prelungire a timpului QT la femei, la fel ca și utilizarea agonistului opioid metadonă sau a medicamentului antipsihotic pimozid.
Administrația americană pentru alimente și medicamente (FDA) a reacționat recent în timp util prin faptul că nu a primit aprobarea pentru un medicament antiaritmic de clasă III bine dezvoltat din punct de vedere clinic din cauza unei creșteri semnificative a timpului QT la femei, a spus Regitz-Zagrosek.
Cu inhibitorul ECA captopril s-a arătat doar într-un studiu după lansarea pe piață că substanța nu reduce semnificativ mortalitatea cardiovasculară în subgrupul de femei hipertensive, spre deosebire de pacienții de sex masculin (reducerea mortalității pe șase luni cu 51 la sută). Nu există analize specifice genului pentru alți inhibitori ai ECA, cum ar fi enalaprilul. Rata ADR dermatologice a inhibitorilor ECA este de aproximativ 3,5 ori mai mare la femei decât la bărbați.
Astfel de diferențe și îndoieli specifice genului pot însemna că femeile cu boli coronariene suspectate în Germania sunt tratate mai puțin intens decât bărbații și sunt, în unele cazuri, insuficient furnizate, a spus Regitz-Zagrosek cu referire la un studiu din 2006 (Clin Res Cardiol 2006 95 [8]: 405-12). Acest lucru se aplică inhibitorilor ECA, beta-blocantelor, inhibitorilor de agregare a trombocitelor, dar și statinelor, care sunt la fel de eficiente la femei ca la bărbați.
Femeile nu trebuie să rămână subreprezentate în studiile clinice așa cum au fost până acum. Acest lucru este valabil mai ales pentru fazele I și II, deoarece ADR-urile au fost definite în dezvoltarea clinică anterioară. Potrivit unui studiu realizat de FDA, există diferențe semnificative specifice sexului în nouă din 58 de medicamente noi, cardiologul a spus: „Trebuie să lucrăm și cu autoritățile de aprobare relevante pentru Germania pentru a ne asigura că astfel de diferențe pot fi identificate într-un stadiu incipient.” Ministerul Federal al Cercetării susține în prezent un proiect o bază de date în care diferențele specifice în funcție de sex în farmacologie și terapie pentru nouă imagini clinice interne sunt documentate pe baza cercetării sistematice a literaturii. Baza de date ar putea fi încă disponibilă anul acesta, precum și o primă listă germană cu medicamente potențial inadecvate pentru persoanele în vârstă. Ar trebui să identifice medicamentele sau combinațiile acestora pentru care riscurile, cu dovezi bune, depășesc beneficiile potențiale.
Peșteră: medicamente antihipertensive plus psihotrope
Potrivit Grupului german de studiu privind farmacovigilența, reacțiile adverse grave la persoanele de peste 70 de ani sunt cauzate în principal de medicamente antidiabetice orale, diuretice, digitoxină, beta-blocante, inhibitori ai ECA și antiinflamatoare nesteroidiene sau combinații de medicamente. Renteln-Kruse a raportat în propriul studiu în care medicamentul a 100 de pacienți cu 24 de ore înainte de cădere a fost comparat cu cel al 100 de vârstnici care nu căzuseră (vârsta medie: 79 de ani, numărul mediu de medicamente: opt).
În special, combinația de medicamente psihotrope cu substanțe care scad tensiunea arterială a crescut probabilitatea unei căderi. Funcția renală restricționată, greutatea corporală redusă (IMC sub 22), multimedia (mai mult de cinci medicamente) și restricțiile funcționale în memorie, vedere și auz, dar și în mâini cresc riscul de ADR severe. Din cauza funcției renale reduse, administrarea femeilor în vârstă, în special a preparatelor digitalice în cantitatea recomandată, duce la supradozajul individual cu concentrații crescute de substanță în ser, a subliniat Renteln-Kruse (Med Klin 102; 2007: 192). Problema multimedia este abordată doar în trei dintre orientările 477 germane.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze