Dapagliflozin și riscul de cancer - ZFA online
întrebare
În octombrie 2014, un pacient în vârstă de 73 de ani cu diabet zaharat de tip 2 a primit o rețetă de Forxiga® (dapagliflozin) 10 mg o dată pe zi de la diabetologul care o trata, deși valoarea HbA1c în cadrul tratamentului combinat cu Levemir® (insulina detemir) a fost de 12 UI dimineața și 16 UI UI pe timp de noapte, precum și Novorapid® (insulină aspart) între 4 și 20 UI în funcție de nivelul zahărului din sânge și metformina 1000 mg de două ori pe zi cu 7,5% a fost în intervalul superior acceptabil. Indicația justificativă dată a fost că pacientul dorea să slăbească. IMC-ul pacientului la acel moment era de 25,6 kg/m².
Aproximativ șase luni mai târziu (martie 2015), pacientul a fost trimis de ginecolog pentru o mamografie de screening, care a relevat o constatare anormală în sânul stâng în cadranul superior superior. Biopsia ulterioară a relevat un carcinom ductal in situ (DCIS) de tip parțial solid, parțial tip cribriform, care a fost îndepărtat în tot. Două luni mai târziu, a primit radiații adjuvante sub formă de brahiterapie.
Medicul de familie tratant întreabă dacă cancerul de sân poate fi urmărit până la aportul de dapagliflozin.
Răspuns
O incidență crescută a cancerului de sân și vezică a fost observată în studiile de înregistrare timpurie a dapagliflozinului. Acest lucru nu a putut fi confirmat nici în observații suplimentare, nici în experimente pe animale. În concluzie, întrebarea unei posibile conexiuni poate fi răspunsă doar printr-un amplu studiu pe termen lung care se desfășoară în prezent. Probabilitatea unei legături între tratamentul cu dapagliflozin și apariția DCIS în acest caz este destul de scăzută. Cu toate acestea, cu siguranță nu a existat nicio indicație bazată pe dovezi pentru prescrierea acestui medicament, pentru care, pe lângă „produsele cosmetice de laborator”, nu a fost dovedit nici un beneficiu relevant pentru pacient, nici siguranță pe termen lung.
Modul de acțiune și eficacitatea dapagliflozinului
Dapagliflozin este un inhibitor selectiv al cotransportorului de sodiu-glucoză tip 2 (SGLT-2), care este responsabil pentru 90% din reabsorbția glucozei în tubul renal proximal (restul de 10% este reabsorbit de SGLT-1). Inhibarea SGLT-2 duce la glucozurie, deci la pierderea glucozei în urină și la scăderea nivelului de zahăr din sânge [1]. Substanța a fost aprobată în Europa în 2012 de către EMA pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în SUA abia în 2014 [2].
Eficacitatea dapagliflozinului și a altor inhibitori SGLT-2 (canagliflozin, ipragliflozin etc.) în controlul glicemic în diabetul zaharat de tip 2 a fost examinată în numeroase studii finanțate și realizate aproape exclusiv de către producători. Rezultatele acestor studii au fost rezumate într-o revizuire sistematică din 2013 [1].
Au fost identificate 45 de studii controlate cu placebo cu n = 11.232 pacienți și 13 studii (n = 5175) care au comparat un inhibitor SGLT-2 cu o altă substanță activă. După o perioadă de observație de 12-52 săptămâni, inhibitorii SGLT-2 au redus valoarea HbA1c cu 0,66% (interval de încredere 95% 0,58-0,73%) comparativ cu placebo. Comparativ cu alți agenți antidiabetici orali, nu a existat o reducere semnificativă a HbA1c (0,06%, IC 95% –0,05-0,18%).
În plus față de scăderea zahărului din sânge, inhibitorii SGLT-2 au dus la o reducere medie a greutății de 1,8 kg (IÎ 95% 0,11-3,5 kg).
Autorii metaanalizei consideră că riscul de părtinire pentru studiile prezente este ridicat, în primul rând datorită unei rate ridicate de abandon (20%), unei rate dezechilibrate de abandon între brațele studiului sau a lipsei de rapoarte privind ratele de abandon și tratamentul inadecvat al datelor lipsă [3].
Efectele adverse ale medicamentului cauzate de dapagliflozin și de cancer
Cea mai importantă reacție adversă medicamentoasă constatată a fost un număr semnificativ crescut de infecții ale tractului urinar și infecții ale organelor genitale (raport de cote 1,42; IC 95% 1,06-1,90). Creșterea absolută a riscului a fost între 1,4 și 2,2%, „Numărul necesar pentru a face rău” (NNH) între 45 și 71. Un alt efect secundar comun este poliuria diuretică. Hipoglicemia nu a apărut mai frecvent decât în cazul tratamentului cu placebo sau comparativ [3]. Cea mai lungă urmărire a securității a fost de 78 de săptămâni. FDA avertizează împotriva cetoacidozei ca efect secundar rar [4].
O rată crescută de cancer de vezică și de sân cu dapagliflozin a fost deja evidentă în studiile de aprobare din fazele 2b și 3, motiv pentru care FDA a respins prima cerere de aprobare pentru substanța din SUA în 2012 [5], deși diferențele nu au fost semnificative. Nouă cazuri de cancer de vezică urinară au apărut la 5478 pacienți tratați cu dapagliflozin, în timp ce a fost observat un singur caz la 3156 pacienți martor. În cei peste 2000 de ani de tratament cu substanța care au fost analizați ulterior, totuși, a mai apărut un singur caz, astfel încât FDA a considerat conexiunea suspectată inițial ca fiind întâmplătoare și a aprobat dapagliflozin în 2014 [5]. De asemenea, într-un experiment pe animale efectuate pe șoareci expuși la doza terapeutică de 100 de ori, nu s-a putut determina incidența crescută a cancerului [6].
Studiile de aprobare au constatat, de asemenea, nouă cazuri de cancer de sân în rândul celor 2223 de pacienți tratați cu dapagliflozin, în timp ce doar unul dintre cei 1053 pacienți de control a dezvoltat cancer de sân. În următorii doi ani, au existat câte trei cazuri în grupul tratat și cel de control. Diferențele nu au fost semnificative statistic [5]. Eterogenitatea tumorilor și experimentul pe animale, care au fost, de asemenea, negative pentru cancerul de sân [6], sunt citate ca argumente împotriva unei relații cauzale între tratamentul cu dapagliflozin și dezvoltarea cancerului de sân.
Cu toate acestea, ne îngrijorează faptul că analiza sistematică din 2013 a raportat, de asemenea, o incidență numerică mai mare a cancerului de sân și vezică, precum și o mortalitate mai mare din toate cauzele în rândul inhibitorilor SGLT-2, chiar dacă diferențele nu sunt semnificative datorită numărului absolut mic [3]. ]. În orice caz, trebuie remarcat faptul că până în prezent nu au fost furnizate dovezi că inhibitorii SGLT-2 au vreo influență pozitivă asupra rezultatelor relevante pentru pacienți, dincolo de „produsele cosmetice de laborator”.
În cazul pacientului descris mai sus, probabilitatea unei legături între apariția DCIS (sau descoperirea accidentală printr-o mamografie neindicată) și tratamentul cu dapagliflozin este destul de scăzută. Cu toate acestea, cu siguranță nu a existat nicio indicație bazată pe dovezi pentru prescrierea dapagliflozinului. Un răspuns definitiv la întrebarea cu privire la eficacitatea și siguranța dapagliflozinului este așteptat din studiul controlat randomizat DECLARE-TIMI58 în curs, în care 17.150 de pacienți vor fi tratați cu dapagliflozin sau placebo timp de câțiva ani. Rezultatul acestui studiu probabil că nu va fi disponibil până în 2019 [7].
1. Astra-Zeneca. Informații de specialitate Forxiga®. www.fachinfo.de/suche/fi/014133 (accesat ultima dată pe 22 septembrie 2015)
2. Astra-Zeneca. Comunicat de presa. www. astrazeneca.de/medien/pressemeldun gen/Article/20140226 - diabetesmedically-forxiga (ultima accesare la 22 septembrie 2015)
3. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, și colab. Inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 pentru diabetul de tip 2 - o analiză sistematică și meta-analiză. Ann Int Med 2013; 159: 262-74
4. FDA. FDA avertizează că inhibitorii SGLT2 pentru diabet pot duce la o stare gravă de prea mult acid în sânge. www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm446845.htm (ultima accesare la 22 septembrie 2015)
5. Lin H, Tseng C. O revizuire a relației dintre inhibitorii SGLT2 și cancer. Int J Endocrinol 2014; DOI 10.1155/2014/719578
6. Reilly TP, Grazioano MJ, Janovitz EB și colab. Evaluarea riscului de cancerigenitate susține siguranța cronică a dapagliflozinului, un inhibitor al SGLT2 în tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Diab Ther 2014; 5: 73-96