De ce este important să înțelegem de ce suntem grași Max-Planck-Gesellschaft
Catedra de epigenetică
Bolile metabolice și secolul XXI
Creșterea rapidă a obezității în populație și creșterea asociată a bolilor secundare reprezintă o provocare majoră pentru sistemul nostru de sănătate.Trei din patru persoane foarte supraponderale dezvoltă aceste boli secundare, dar în mod surprinzător, metabolismul unui sfert rămâne sănătos pe termen lung. Un motiv necunoscut anterior pentru aceasta a fost găsit acum în colaborare cu oamenii de știință austrieci: enzima hem oxigenază-1 (HO-1, [1]). Biopsiile de ficat și grăsime de la șoareci obezi și oameni, care au fost examinate în cooperare cu Universitatea Medicală din Viena și Universitatea Privată Paracelsus din Salzburg, prezintă valori HO-1 diferite. Acesta arată că persoanele cu valori scăzute ale HO-1 dezvoltă foarte rar boli secundare, în timp ce persoanele cu valori mari ale HO-1 sunt afectate mult mai des (Fig. 1). Această corelație între bolile secundare și HO-1 este mai mare decât, de exemplu, greutatea, procentul de grăsime sau cantitatea de grăsime abdominală. Acest lucru indică faptul că HO-1 are o influență directă asupra faptului dacă o persoană supraponderală dezvoltă sau nu boli secundare.
Fig. 1: HO-1 promovează inflamația în țesutul adipos în cazul obezității. Țesutul adipos sănătos (stânga) este, de obicei, lipsit de fagocite (colorate în verde), care, totuși, apar adesea în țesutul bolnav metabolic (dreapta).
Pentru a examina mai atent această ipoteză, au fost efectuate investigații în colaborare cu Harald Esterbauer de la Universitatea de Medicină din Viena făcut praf-Șoareci. Dacă enzima HO-1 din macrofage, adică celulele scavenger ale sistemului imunitar, este oprită, acești șoareci rămân permanent sănătoși în ciuda faptului că sunt foarte obezi și nu dezvoltă diabet și ficat gras ca frații lor nemodificați genetic. Țesutul adipos al șoarecilor nemodificați genetic, supraponderali prezintă acumulări mari de macrofage pro-inflamatorii, care pot provoca diabet de tip 2 și inflamații cronice. Dacă enzima este îndepărtată din macrofage, aceste fagocite nu se acumulează și șoarecele rămâne sănătos.
HO-1 a fost apoi oprit în celulele hepatice și acest lucru a avut și un efect pozitiv asupra animalelor. Chiar și atunci când aceste animale au fost hrănite cu alimente foarte bogate în energie pentru o lungă perioadă de timp și au dezvoltat obezitate, celulele hepatice au răspuns mai bine la insulină și nu au apărut leziuni hepatice. HO-1 promovează rezistența la insulină în celulele hepatice și, astfel, diabetul zaharat prin schimbarea receptorilor de insulină de pe celulă prin etape intermediare. În plus, activitatea mitocondriilor, centralele celulare, este semnificativ mai mare în celulele hepatice fără HO-1 - energia consumată prin alimente nu este stocată sub formă de grăsime sau alte surse de energie, ci este procesată mai rapid. În același timp, mitocondriile prezintă o producție crescută de antioxidanți. Acest lucru reduce în mod direct starea inflamatorie a sistemului imunitar și, în același timp, crește sensibilitatea organismului la insulină - ambii fiind factori decisivi pentru o stare metabolică sănătoasă. Aceste rezultate infirmă studiile anterioare care sugerează că HO-1 este o enzimă antiinflamatorie.
Studiul nostru oferă abordări promițătoare pentru diagnosticul precoce și tratamentul bolilor secundare asociate cu obezitatea. HO-1 ar putea juca, de asemenea, un rol central în alte boli care sunt asociate cu afectarea funcției mitocondriilor și a inflamației. Primele rezultate pentru inhibitorii terapeutici sunt de așteptat în doi-trei ani.
Ca tată, ca fiu
Fig. 2: Muștele identice genetic, ai căror părinți au mâncat alimente cu un conținut ridicat de zahăr, prezintă o structură de cromatină mai deschisă, recunoscută în dreapta prin fațetele roșii pigmentate. Ca urmare, aceste muște prezintă, de asemenea, obezitate mai ușoară.
Obezitatea este moștenită într-o anumită măsură. Până în prezent, așa-numitele studii de asociere la nivel de genom (GWAS) au făcut într-adevăr trimiteri la câteva gene specifice, dar acest lucru nu poate explica creșterea actuală a persoanelor supraponderale din populație. Deci, trebuie să existe o altă componentă care să fie responsabilă de această creștere. Influențele de mediu, așa cum sa arătat în multe exemple, pot schimba expresia genelor și aceste modificări pot fi moștenite, prin care codul ADN rămâne același. Acest fenomen este cunoscut sub numele de epigenetică. Într-un studiu realizat împreună cu colegi din Spania și Suedia, am arătat cât de mult zahăr din dieta taților cu muște de fructe duce la obezitate la fiii lor [2]. În ciuda diferențelor evidente dintre muște și oameni, aceste rezultate sunt relevante, deoarece aceleași schimbări pot fi găsite, de exemplu, la gemeni identici, adică identici genetic, dintre care unul dezvoltă supraponderalitate.
Pentru a afla care gene sunt necesare pentru transferul informațiilor de la tați la fii, s-au efectuat experimente cu alți mutanți. S-a constatat că enzimele care mediază metilarea histonei-3-K9 și a histonei-3-K27 sunt esențiale pentru moștenirea obezității. Aceste enzime - responsabile pentru ambalarea strânsă a ADN-ului - sunt exprimate mai puțin puternic în urmașii supraponderali (Fig. 2). Rezultatele altor studii care au analizat obezitatea la șoareci și la oameni arată că aceste rezultate sunt relevante și pentru noi, oamenii. Aceleași gene care sunt responsabile pentru ambalarea strânsă a ADN-ului sunt, de asemenea, mai puțin exprimate la șoarecii supraponderali și la oameni.
perspectivă
Datorită studiilor prezentate mai sus, acum se poate înțelege mai bine de ce unii oameni supraponderali dezvoltă boli secundare, iar alții nu. Ar fi interesant să știm pentru ce alte boli este decisiv mecanismul HO-1. În prezent, accentul ar trebui să se concentreze acum asupra dezvoltării medicamentelor. Studiul cu muștele arată de ce unii dintre noi dezvoltăm supraponderalitate și ce influență ar putea avea tații noștri asupra ei. De asemenea, ar fi deosebit de interesant să verificăm ce alte proprietăți pot fi moștenite în acest mod și cum poate fi prevenită sau folosită această moștenire.