De la Clinica Medicală Centrul Internațional al Universității Ludwig Maximilians din München Director Prof
De la Clinica Medicală Centrul Internațional al Universității Ludwig Maximilians din München Director: Prof. Dr. M. Reincke TERAPIA MEDICAMENTULUI PE TERMEN LUNG AL PACIENTILOR ACROMEGALI CU LANREOTIDĂ AUTOGEL Disertație privind obținerea unui doctorat în medicină la Facultatea de Medicină a Universității Ludwig Maximilians din München prezentată de Konrad Michael Kretschmar de la Leipzig în 2008
Cu aprobarea Facultății de Medicină a Universității din München Reporter: Co-reporter: Co-supraveghere de către personalul doctoral: PD Dr. J. Schopohl Prof. Dr. B. Koletzko, PD Dr. Chr. Auernhammer Dr. B. Gutt/Dr. B. Steffin Dean: Prof. Dr. D. Reinhardt Ziua examenului oral: 17 ianuarie 2008
Cuprins 1 INTRODUCERE ȘI DECLARAȚIE DE PROBLEME. 6 1.1 DEFINIȚIA ACROMEGALIEI. 6 1.2 EPIDEMIOLOGIA ACROMEGALIEI. 9 1.3 ETIOLOGIA ACROMEGALIEI. 9 1.3.1.1 Fiziologia hormonului de creștere. 10 1.3.1.2 IGF-1. 11 1.3.1.3 Reglarea secreției GH. 12 1.3.1.4 Fiziopatologia acromegaliei. 14 1.4 CLINICA ACROMEGALĂ. 15 1.4.1 Simptome generale. 16 1.4.2 Simptome de compresie locală. 18 1.4.3 Modificări metabolice. 19 1.4.4 Modificări ale inimii și ale circulației. 19 1.4.5 Modificări respiratorii. 20 1.4.6 Simptome neurologice. 20 1.4.7 Malignități. 21 1.5 DIAGNOSTICUL ACROMEGALIEI. 21 1.6 TERAPIE. 22 1.6.1 Tratament chirurgical. 23 1.6.2 Radioterapie. 24 1.6.3 Terapia medicamentoasă. 25 1.7 SCOPUL LUCRĂRII. 29 2 PACIENTI ȘI METODOLOGIE. 30 2.1 PACIENTI. 30 2.2 MEDICAȚIA DE STUDIU. 32 2.3 PROIECTAREA STUDIULUI. 33 2.3.1 Criterii de includere și excludere. 33 2.3.2 Cronologia studiului. 35 2.3.3 Investigații. 40 2.3.3.1 Examinări clinice. 40 2.3.4 Încercări de laborator. 41 2.3.4.1 Parametrii activității acromegalice. 41 2.3.4.2 Niveluri de lanreotide. 42 2.3.4.3 Parametrii funcției hipofizare rămase. 42 2.3.4.4 Parametrii metabolismului glucozei. 42
2.3.4.5 Valori de rutină de laborator. 42 2.3.4.6 Analize endocrine. 43 2.3.5 Investigații tehnice. 44 2.3.5.1 Sonografie abdominală superioară. 44 2.3.5.2 Imagistica prin rezonanță magnetică a regiunii Sella. 44 2.3.5.3 ECG. 45 2.3.5.4 UKG. 45 2.4 EVALUAREA DATELOR ȘI STATISTICĂ. 45 3 REZULTATE. 47 3.1 CURSUL ACTIVITĂȚII CLINICE ÎN ACROMEGALIA. 47 3.1.1 Simptome, tensiune arterială, puls și greutate corporală. 47 3.1.2 Parametrii de activitate ai acromegaliei. 51 3.1.2.1 Hormonul de creștere (hgh) și proteina de legare a hormonului de creștere (GHBP). 51 3.1.2.2 Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1), proteina de legare IGF 3 (IGFBP-3) și subunitatea acid-labilă (SLA). 57 3.1.3 FSH, LH, prolactină. 65 3.1.4 Parametri de laborator serici selectați. 67 3.1.4.1 Metabolismul grăsimilor. 67 3.1.4.2 Vitamina B12 și acid folic. 69 3.2 Efecte secundare în timpul terapiei cu LANREOTID AUTOGEL. 71 3.2.1 Metabolizarea glucozei. 71 3.2.2 Afectarea celulelor hepatice. 72 3.2.3 Efecte secundare gastrointestinale. 73 3.2.4 Afecțiuni la site-ul aplicației. 73 3.3 EXAMENE APARATE. 74 3.3.1 Tomografie prin rezonanță magnetică. 74 3.3.2 Sonografia abdominală superioară. 75 3.3.3 Ecocardiografie. 76 3.3.4 Electrocardiografie. 77 4 DISCUȚIE. 78 4.1 REZUMATUL REZULTATELOR. 78 4.2 REFERINȚĂ LA LITERATURĂ. 81 4.3 CONCLUZII ȘI PERSPECTIVE. 87 5 REZUMAT. 89 6 LISTA LITERATURII. 91 7 ANEXĂ. 120 7.1 LISTA TABELELOR ȘI CIFRELOR. 120
7.2 LISTA ABREVIERILOR. 123 7.3 PACIENȚII STUDIULUI. 125 8 MULȚUMIRI. 130 CV. 131
Introducere și declarație de problemă - 8 - Figura 1: Imagini ale pacienților cu acromegalie (ERB 1888)
Introducere și definiție a problemei - 17 - Tabelul 2: Manifestări ale acromegaliei Localizare Simptome Constatări Generalități Piele și țesut subcutanat Oboseală transpirație crescută Intoleranță la căldură Creștere în greutate Mărirea mâinilor și a picioarelor Caracteristici faciale mai aspre Piele grasă Hipertricoză Strângere de mână umedă, caldă, cărnoasă, dureroasă Acantoză nigricani Piele de cap mărită Largi de cap proiecție Supraorbitalwülste ochi cu deficiențe de vedere defecte ale câmpului vizual defecte nas, gât, sinus obstrucție limbă mare, brazdată sinusuri limbă mărită impresii dentare la marginea limbii gât malocluzie modificare vocală spații interdentare mari prognatism Struma cardio congestiv insuficiență cardiacă hipertensiune respiratorie tract urogenital pierderea libidoului impotență oligomenoregulie hipertensiune arterială somnul ) Sistem nervos em parestezie sindromul tunelului carpian mușchi slăbiciune miopatie proximală scheletul probleme articulare (umăr, spate, genunchi) osteoartrita
Pacienți și metode - 31 - Tabelul 3: Date generale despre pacienți (colectate în 2001) Vârsta pacientului Sex Diagnostic Tumoră Radiație GH GH IGF-1 IGF-1 Pre-tratament (ani) (an) dimensiune (an) pre-op post-op Pre-op post-op 01/ILO 59 w 1999 3,0 cm 1999 0 2,9 1,2 487 335 Oct LAR 20 mg lunar im 02/TA 27 m 2000 1,2 cm 2000 0 42,7 8,6 1250 980 Oct LAR 30mg 03/ML 61 w 1998 1,5 cm 1999 0 15 6 ? Oct LAR 20mg 04/GK 60 w 2001 1,3 cm Fără OP 0 - - - - Fără terapie 05/ACS 45 w 2001 1,3 cm Fără OP 0 - - - - Fără terapie 06/UA 48 w 2001 1,0 cm Nu OP 0 - - - - Fără terapie 07/AU 49 m 1983 2,0 cm 1983 0 95. Oct LAR 30 mg lunar im 08/AB 62 w 2001 1,4 cm Fără intervenție chirurgicală 0 - - - - Fără terapie