De la Institutul de Patologie Animală din cadrul Departamentului de Medicină Veterinară de la Universitatea Liberă din Berlin

De la Institutul de Patologie Animală al Departamentului de Medicină Veterinară din cadrul Universității Libere din Berlin Influența eritropoietinei și a moleculei de protecție a țesuturilor asupra greutății, a compoziției corporale și a activității spontane într-un model de șobolan de cachexie tumorală Disertație inaugurală pentru diploma de doctor în medicină veterinară la Universitatea Liberă din Berlin prezentată Tanja Hamm, n. Veterinar Braun de la Ravensburg Berlin 2010 Jurnal Nr.: 3470

institutul

MEF-2 factor de transcripție mrna messenger ARN MURF 1 mușchi RING deget 1 MV E/MV O măsură a fluxului mitral Myo D factor de transcripție NFκB factor nuclear kappa B RMN rezonanță magnetică nucleară, rezonanță magnetică nucleară NO oxid nitric NPY neuropeptidă AINS medicamente antiinflamatoare nesteroidiene NPY neuropeptidă PI3 Calea transducției semnalului fosfoinozitol 3 kinazei Factorul inductor al proteolizei PIF POMC/CART de către pro-opiomelanocortină/cocaină și cale de transcripție reglată de amfetamină Raf cu creștere rapidă a fibrosarcomului REE consum energetic de repaus Unitate de protecție a moleculei U UCP proteina de decuplare ZAG zinc α2-glicoproteina SNC sistemul nervos central

Lista figurilor Monoterapie Pagina Figura 1 Curba Kaplan-Meier: Supraviețuire 57 Figura 2 Greutatea finală excl. Tumora 58 Figura 3 Pierderea în greutate, excl. Tumora 58 Figura 4 Pierderea în greutate, excl. Tumora pe zi 59 Figura 5 volumul tumorii 59 Figura 6 RMN: pierderea grăsimii 60 Figura 7 RMN: pierderea grăsimii pe zi 61 Figura 8 RMN: pierderea masei fără grăsimi 61 Figura 9 RMN: pierderea masei fără grăsimi pe zi 62 ​​Figura 10 10 63 Figura 11 Pierderea procentuală a activității ziua 10/zi 0 63 Figura 12 Greutate: inimă 64 Figura 13 Ecocardiografie: EF ziua 11 64 Figura 14 Ecocardiografie: FS ziua 11 65 Figura 15 Ecocardiografie: CO ziua 11 65 Terapie combinată cu eritropoietină și bisoprolol Figura 16 Kaplan -Curba Meier: supraviețuire 70 Figura 17 Greutatea finală excl. Tumora 70 Figura 18 Pierderea în greutate, excl. Tumora 71 Figura 19 Pierderea în greutate, excl. Tumora pe zi 71 Figura 20 volumul tumorii 72 Figura 21 RMN: pierderea de grăsime 73 Figura 22 RMN: pierderea de grăsime pe zi 73 Figura 23 RMN: pierderea masei fără grăsimi 74 Figura 24 RMN: pierderea masei fără grăsimi pe zi 74 Figura 25 10 75

Figura 26 Procentaj Pierderea activității Ziua 10/Ziua 0 76 Figura 27 Greutate: Inima 76 Figura 28 Ecocardiografie: EF Ziua 11 77 Figura 29 Ecocardiografie: FS Ziua 11 77 Figura 30 Ecocardiografie: CO Ziua 11 78 Terapie combinată cu moleculă de protecție a țesuturilor și Bisoprolol Figura 31 Kaplan -Curba Meier: supraviețuire 83 Figura 32 Greutatea finală excl. Tumora 83 Figura 33 Pierderea în greutate, excl. Tumora 84 Figura 34 Pierderea în greutate, excl. Tumora pe zi 84 Figura 35 Volumul tumorii 85 Figura 36 RMN: Pierderea grăsimii 86 Figura 37 RMN: Pierderea grăsimilor pe zi 86 Figura 38 RMN: Pierderea masei fără grăsimi 87 Figura 39 RMN: Pierderea masei fără grăsimi pe zi 87 Figura 40 Ziua consumului de alimente 10 88 Figura 41 Pierderea procentuală a activității ziua 10/zi 0 89 Figura 42 Greutatea inimii 89 Figura 43 Ecocardiografie: EF ziua 11 90 Figura 44 Ecocardiografie: FS ziua 11 90 Figura 45 Ecocardiografie: CO ziua 11 91 Compararea monoterapiilor cu doze mici Figura 46 Kaplan- Curba Meier: supraviețuire 92 Figura 47 Histologie: grăsime albă 92 Figura 48 Histologie: comparație splină 93

Comparația monoterapiilor cu doze mari Figura 49 Pierderea în greutate, excl. Tumora 93 Figura 50 RMN: Pierderea grăsimii 94 Figura 51 RMN: Pierderea masei lipsite de grăsime 94 Figura 52 Ziua de consum alimentar 10 95 Figura 53 Histologie: grăsime albă 95 Figura 54 Histologie: splină 96 Figura 55 Histologie: M. gastrocnemius 96 Terapii combinate Figura 56 Curba Kaplan-Meier: Supraviețuire 97 Figura 57 Pierderea în greutate, excl. Tumoră pe zi 98 Figura 58 Aportul alimentar în ziua 10 98 Figura 59 Histologie: grăsime albă 99 Compararea terapiilor combinate cu doze mari Figura 60 Curba Kaplan-Meier: Supraviețuirea 100 Figura 61 Pierderea în greutate excl. Tumora 100 Figura 62 RMN: Pierderea masei lipsite de grăsime pe zi 101 Figura 63 Aportul alimentar în ziua 10 101 Figura 64 Histologie: M. gastrocnemius 102 Figura 65 Histologie: Inima 102 Figura 66 Histologie: Ficat 103 Figura 67 Histologie: grăsime albă 103 Figura 68 Histologie: grăsime brună 104

Lista tabelelor Pagina Tabel M1 Grupuri Sham 39 Tabel M2 Grupuri de monoterapie tumorală 40 Tabel M3 Grupuri de terapie combinată tumorală 40 Tabel 1.1 Greutăți: Grupuri Sham 47 Tabel 1.2 Ecocardiografie: Grupuri Sham 48 Tabel 2.1 Greutăți: Grupuri de tratament fără tumoră 50 Tabel 2.2 Ecocardiografie: grupuri de tratament fără tumoră 52 Tabel 3.1 Greutăți: Monoterapie 54 Tabel 3.2 Ecocardiografie: Monoterapie 56 Tabel 3.3 Numărul de celule tumorale în monoterapie 60 Tabel 3.4 Consumul de alimente în monoterapie 62 Tabel 4.1 Greutăți: Terapie combinată pentru eritropoietină 67 Tabel 4.2 Ecocardiografie: Terapie combinată pentru eritropoietină 69 Tabel 4.3 Număr de celule tumorale pentru terapia combinată pentru eritropoietină Consumul de alimente Terapie combinată Eritropoietină 75 Tabel 5.1 Greutăți: Terapie combinată Moleculă de protecție a țesuturilor 80 Tabel 5.2 Ecocardiografie: Terapie combinată Moleculă de protecție a țesuturilor 82 Tabel 5.3 Numărul de celule tumorale Terapie combinată Mol de protecție a țesuturilor cule 85 Tabelul 5.4 Consumul de alimente în terapia combinată Țesut Protecție Molecue 88 Tabelul 5.5 Hematocrit în terapia combinată cu doze mici 99 Tabelul 5.6 Hematocrit în terapia combinată cu doze mari 104

Cuprins Cuprins. 1 1. Introducere. 5 2. Revizuirea literaturii. 6 2.1 Cachexia. 6 2.2 Cachexia tumorală. 8 2.2.1 Epidemiologia cașexiei tumorale. 8 2.2.2 Fiziopatologia cașexiei tumorale. 9 2.2.2.1 Anorexia. 9 2.2.2.2 Cheltuieli energetice de repaus (REE) și hipermetabolism. 11 2.2.2.3 Răspunsul la faza acută (APR). 13 2.2.2.4 Modificări ale metabolismului glucidic. 14 2.2.2.5 Defalcarea țesutului adipos și modificări ale metabolismului lipidic. 14 2.2.2.6 Defalcarea țesutului muscular și modificări ale metabolismului proteinelor 16 2.2.2.7 Citokine și alți mediatori. 18 2.2.3 Terapia cașexiei tumorale. 21 2.3 Eritropoietina (EPO). 24 2.4 Molecula de protecție a țesuturilor (TPM). 29 2,5 bisoprolol. 32 3. Material și metode. 35 3.1 Animale și creșterea animalelor. 35 3.2 Substanțe. 36 3.2.1 Eritropoietina. 36 3.2.2 Molecula de protecție a țesuturilor (TPM). 36 3.2.3 Bisoprolol. 37 3.2.4 Placebo. 37 3.3 Aplicarea medicamentului. 37 3.4 Tumora. 38 3.5 Configurarea experimentală și protocolul de tratament. 39 Procedura de testare a arătat următoarea structură. 39 Au existat următoarele grupuri de tratament. 39 3.6 Măsurători de greutate. 41 3.7 Examen ecocardiografic. 41 1

5.5.2 Pierderea în greutate. 126 5.5.3 Unsoare. 126 5.5.4 Activitatea și calitatea vieții. 127 5.5.5 Greutatea organelor. 127 5.5.6 Funcția inimii. 128 5.6 Rezultatele terapiei combinate cu molecule de protecție a țesuturilor. 130 5.6.1 Perioada de supraviețuire și cantitatea de tumoare. 130 5.6.2 Pierderea în greutate. 131 5.6.3 Aportul și activitatea furajelor. 131 5.6.4 Greutatea organelor. 132 5.6.5 Funcția inimii. 133 5.7 Comparația rezultatelor moleculelor de eritropoietină și țesuturi protejate 134 6. Rezumat. 136 7. Rezumat. 137 8. Bibliografie. 138 3