Degarelix în terapia cancerului de prostată

David Pfister, David Thüer și Axel Heidenreich, Aachen

La începutul anilor 1940, terapia hormonală a fost stabilită pentru cancerul de prostată metastatic după ce John Huggins a reușit să arate că creșterea și replicarea unei proporții mari de celule canceroase de prostată sunt stimulate de testosteron [6, 7]. Un efect paliativ ar putea fi obținut prin retragerea androgenilor în carcinoamele de prostată, care au fost apoi diagnosticate de obicei în stare metastatică. Pentru această constatare, Huggins a primit premiul Nobel în 1964.

Indiferent de tipul de privare de androgen, se poate obține o supraviețuire medie fără progresie de 12 până la 33 de luni și o supraviețuire globală medie de 23 până la 37 de luni în prezența metastazelor osoase. În funcție de scăderea PSA în primele 6 luni în lipsa de androgen, se pot obține timpi de supraviețuire de 8-10 ani.

Metode de privare de androgeni

Privarea sistemică de androgeni s-a dezvoltat între timp într-o terapie standard pentru cancerul de prostată metastatic. Castrarea chirurgicală și medicinală, precum și terapia antiandrogenică la nivelul receptorilor celulari sunt disponibile pentru terapia de sevraj hormonal. Etalonul auriu împotriva căruia trebuie să fie măsurate toate formele de privare de androgeni în ceea ce privește eficacitatea lor oncologică este orchiectomia subcapsulară [8]. Din motive psihologice, pacienții preferă în mod clar castrarea medicală după ce s-a dovedit că aceasta este la fel de eficientă ca orchiectomia [29]. În cele două studii clinice prospective randomizate de fază III efectuate de Kaisary și colab. [30] și Vogelzang și colab. [31], supraviețuirea tumorală specifică și globală aproape identică cu goserelina a fost demonstrată ca după orchiectomia subcapsulară (Fig. 1), astfel încât este preferată castrarea medicală cu opțiunea terapiei intermitente [9]. Rezultatele actuale ale studiului arată că privarea intermitentă de androgeni este la fel de eficientă ca castrarea medicală continuă, dar duce la o îmbunătățire a calității vieții în comparație cu aceasta [10, 11, 13, 14].

Fig. 1. În studiile efectuate de a) Kaisary și colab. [30] și b) Vogelzang și colab. [31] nu a constatat nicio diferență semnificativă în supraviețuirea globală la pacienții cu cancer de prostată metastatic după orchiectomie subcapsulară sau după administrarea agoniștilor GnRH.

Analogii GnRH

Agoniști GnRH

Cu Degarelix (Firmagon ®), un alt antagonist al GnRH a fost aprobat în Uniunea Europeană în februarie 2009, cu care s-au obținut rezultate promițătoare în mai multe studii de fază II și de fază III [19-22, 24].

Degarelix: Rezultatele studiului de fază II

Într-un studiu de determinare a dozei, 129 de pacienți cu cancer de prostată care au fost indicați pentru terapia hormonală au fost randomizați în trei brațe. Degarelix a fost aplicat în zilele 0, 3 și 28 și apoi la intervale de 28 de zile, doza fiind între 20 și 80 mg (brațul A: 80/80/40 mg; brațul B: 80/0/20 mg; brațul C: 40/40/40 mg). Pacienții din brațul A au răspuns cel mai bine la terapie: la aproape 90% dintre pacienți, nivelul de testosteron a scăzut la un nivel de castrare de ≤50 ng/dl [19].

Tammela și colab. a prezentat rezultatele unui studiu multicentric, randomizat de creștere a dozei în 2005, în care au fost incluși 172 de pacienți. Concentrația medie de testosteron la începutul studiului a fost de 416 ng/dl, concentrația medie de PSA 38 ng/ml. În 31% din cazuri a fost un carcinom de prostată metastatic (M1), în 36% tumori avansate local și în 26% tumori limitate local. Degarelix a fost administrat subcutanat la o doză între 120 și 320 mg și o concentrație între 20 și 60 mg/ml. Rezultatele a 169 de pacienți ar putea fi evaluate, prin care s-ar putea demonstra o doză și un efect dependent de concentrație. Degarelix la o doză de 240 mg și o concentrație de 40 mg/ml a dus la o scădere a nivelului de testosteron la un nivel de castrare de ≤50 ng/dl la 96% dintre pacienți [20].

Eficacitatea diferitelor doze de degarelix pe o perioadă de un an a fost investigată în alte două studii de fază II [21, 22]:

După aplicarea inițială, a existat o scădere rapidă a testosteronului. În ziua 3, 88% dintre pacienții care au primit 200 mg degarelix și 92% dintre pacienții cărora li s-a administrat doza de 240 mg au prezentat niveluri serice de testosteron de ≤50 ng/dL. După o lună, 86% și 95% dintre pacienți au atins nivelul de castrare (p = 0,048). Concentrația de testosteron în zona de castrare a variat în funcție de doza inițială și doza de întreținere. În funcție de doza de întreținere (80, 120 sau 160 mg), nivelul de testosteron la pacienții care au atins nivelul de castrare după o lună a fost ≤ 50 ng/dl în 92%, 96% sau 100% din cazuri până la sfârșitul studiului . Nu au existat diferențe semnificative între brațele de tratament în ceea ce privește reducerea concentrațiilor serice de FSH și dihidrotestosteron. O scădere PSA de 50% a fost atinsă în toate grupurile după 14 zile. Timpul mediu până la o reducere de 90% a fost de 56 de zile. În grupul a cărui doză inițială de degarelix a fost de 200 mg și a cărei doză de întreținere a fost de 80 mg, a durat semnificativ mai mult la 86 de zile. În general, a existat o scădere a PSA între 97 și 98% comparativ cu valoarea inițială la începutul studiului. Progresia PSA a avut loc în 7% din cazuri.

Majoritatea efectelor secundare au fost legate de privarea de androgeni. În plus, durerea în zona site-ului de aplicare a fost descrisă în 10% din cazuri. Nu a apărut nicio reacție alergică sistemică. Au existat în total 27 de evenimente grave, majoritatea cardiovasculare, care nu au legătură cu degarelix. Un caz de depresie care necesită spitalizare se poate datora degarelixului [21].

Degarelix: Rezultatele studiului de fază III

Într-un studiu de fază III (studiu CS21), eficacitatea și siguranța a două regimuri de dozare de degarelix au fost comparate cu terapia standard de 7,5 mg analog GnRH leuprorelină (Lupron Depot ®) [24]. Scopul a fost de a demonstra non-inferioritatea degarelix față de leuprorelină în suprimarea testosteronului pe o perioadă de un an. Obiectivul principal al studiului a fost o reducere susținută a nivelului de testosteron la ≤50 ng/dl, măsurată lunar din ziua 28 până în ziua 364. Pe lângă cele deja menționate în studiile de fază II, obiectivele secundare au fost concentrația degarelix în timpul primului și al doilea luna trecută precum și calitatea vieții. După o doză inițială de 240 mg degarelix în ambele brațe, s-a aplicat o doză de întreținere de 80 mg sau 160 mg. Grupul de control a primit 7,5 mg de leuprorelină pe lună. În brațul de control, bicalutamida (de exemplu, Casodex ®) ar putea fi administrată inițial pentru a evita fenomenul de explozie. 610 din cei 620 de participanți la studiu randomizați inițial au primit medicația la studiu; rezultatele a 504 dintre acești pacienți au putut fi evaluate. 116 pacienți au întrerupt studiul, distribuția degarelix și a leuprorelinei fiind aproape aceeași (20% față de 16%).

La pacienții randomizați, concentrația serică medie de testosteron a fost de 393 ng/dl (289-510 ng/dl), iar valoarea PSA a fost de 19 ng/ml (8,7-57,0 ng/ml). În fiecare caz, 30% din cazuri au fost carcinom localizat sau avansat. 20% dintre pacienți aveau deja o etapă metastatică, în restul cazurilor atribuirea la o etapă tumorală nu a fost posibilă. Nu au existat diferențe semnificative în caracteristicile pacientului între brațele de tratament.

Obiectivul primar (nivel de testosteron ≤50 ng/dl din ziua 28 până în ziua 364) a fost atins în ambele grupuri degarelix în ITT (intenția de a trata) și în analiza per-protocol. În populația ITT, 97,2% dintre pacienții tratați cu degarelix 240/80 mg, 98,3% dintre pacienții tratați cu degarelix 240/160 mg și 96,4% dintre pacienții tratați cu leuprorelină au atins obiectivul primar. Acest rezultat ar putea fi confirmat în analiza per protocol cu ​​97,2%, 99,4% și 96,3%. Au existat un total de 15 pacienți care au avut o valoare a testosteronului> 50 ng/dl în timpul terapiei. Dintre aceștia, 5 pacienți (2,4%) au fost tratați cu degarelix 240/80 mg, 3 pacienți (1,5%) cu degarelix 240/160 mg și 7 pacienți (3,5%) cu leuprorelină. Pacienții cu o concentrație de testosteron> 100 ng/dl sau cu două valori consecutive> 50 ng/dl au fost definiți ca eșecuri ale terapiei. Aceste criterii au fost îndeplinite de un total de 12 pacienți. În brațele degarelix, numărul eșecurilor tratamentului a fost între 1,0% și 1,9%, în brațul cu leuprorelină 3,0%.

Fig. 4. Modificarea nivelului de testosteron pe parcursul a 28 de zile când se ia degarelix sau leuprorelină [după 24]

Cursul PSA a arătat o diferență semnificativă între leuprorelină și degarelix: în timp ce valoarea PSA cu degarelix a fost de 64% (degarelix 240/80 mg) și 65% (degarelix 240/160 mg) și comparată cu valoarea inițială după 2 săptămâni a scăzut cu 85 sau 83% după 4 săptămâni, valoarea PSA a scăzut cu doar 18 sau 68% sub leuprorelină (p 20 ng/ml sub degarelix a arătat supraviețuire semnificativ mai lungă fără progresie comparativ cu leuprorelina (p 50% peste nadir) în grupul degarelix cu doza de întreținere de 80 mg cu 9% mai mică decât cu doza de întreținere de 160 mg sau leuprorelină (ambele 14%). Aceasta a dus la o creștere a supraviețuirii fără progresie. Totuși, aceasta nu a fost semnificativă statistic (p = 0, 1559) [26].

literatură

1. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M și colab. Estimări ale incidenței și mortalității prin cancer în Europa în 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581-92.

2. Klotz LH, Goldenberg SL, Jewett MA, Fradet Y și colab. Urmărirea pe termen lung a unui studiu randomizat de 0 versus 3 luni de ablație androgenă neoadjuvantă înainte de prostatectomie radicală. J Urol 2003; 170: 791-4.

3. Din G, Abrahamsson PA, Ahlgren G, Hugosson J, și colab. Terapie hormonală neoadjuvantă de trei luni înainte de prostatectomia radicală: o urmărire de 7 ani a unui studiu controlat randomizat. BJU Int 2002; 90: 561-6.

4. Soloway MS, Pareek K, Sharifi R, Wajsman Z și colab.; Lupron Depot Grupul de studiu pentru cancerul de prostată neoadjuvant. Ablația neoadjuvantă a androgenilor înainte de prostatectomia radicală în cancerul de prostată cT2bNxMo: rezultate pe 5 ani. J Urol 2002; 167: 112-6.

5. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S și colab.; Asociația Europeană de Urologie. Liniile directoare EAU privind cancerul de prostată. Eur Urol 2008; 53: 68-80.

6. Huggins C, CV Hodges. Studii asupra cancerului de prostată. I. Efectul castrării, al estrogenului și al injecției cu androgeni asupra fosfatazei serice în carcinomul metastatic al prostatei. J Urol 2002; 167: 948-51, discuție 952.

7. Huggins C, Stevens RE Jr., CV Hodges. Studii asupra cancerului de prostată. II.Efectul castrării asupra carcinomului avansat al prostatei. Arch Surg 1941; 43: 209-23.

8. Heidenreich A, Aus G, Abbou CC și colab. Liniile directoare privind cancerul de prostată. Arnhem, Olanda: Asociația Europeană de Urologie, 2008.

9. Melton LJ 3rd, Alothman KI, Achenbach SJ, O'Fallon WM și colab. Declinul orchiectomiei bilaterale pentru cancerul de prostată în județul Olmsted, Minnesota, 1956-2000. Clinica Mayo Proc 2001; 76: 1199-203.

10. Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, Brausi M, și colab. Privarea intermitentă de androgen pentru cancerul de prostată local avansat și metastatic: rezultate dintr-un studiu randomizat de fază 3 al grupului urcologic sud-european. Eur Urol 2009; 55: 1269-77. Epub 2009 21 februarie.

11. Sato N, Akakura K, Isaka S, Nakatsu H și colab.; Grupul de studiu al prostatei Chiba. Suprimarea intermitentă a androgenilor pentru cancerul de prostată local avansat și metastatic: raport preliminar al unui studiu prospectiv multicentric. Urologie 2004; 64: 341-5.

12. Spry NA, Kristjanson L, Hooton B, Hayden L și colab. Efectele adverse asupra calității vieții care apar în urma tratamentului se pot recupera cu suprimarea intermitentă a androgenilor la bărbații cu cancer de prostată. Eur J Cancer 2006; 42: 1083-92.

13. Calais da Silva FE, Calais da Silva FM, Goncalves F, Santos A și colab. Evaluarea efectelor secundare ale calității vieții și a duratei terapiei într-un studiu de fază III a monoterapiei intermitente versus privarea combinată continuă de androgen. Lucrările reuniunii anuale ASCO. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl 15): rezumat 5064.

14. Agarwal DK, Costello AJ, Peters J, Sikaris K și colab. Răspunsul diferențial al antigenului specific prostatei la creșterea testosteronului după analogul hormonului eliberator de hormoni luteinizant în cancerul de prostată și hipertrofia benignă de prostată. BJU Int 2000; 85: 690-5.

15. Schally AV. Analogi hormonali eliberatori de hormoni luteinizanti: impactul lor asupra controlului tumorigenezei Peptide 1999; 20: 1247-62.

16. Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. Analogii LHRH ca agenți anticanceroși: site-uri de acțiune hipofizare și extrapituitară. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 709-20.

17. Oefelein MG, Cornum R. Eșecul atingerii nivelurilor de testosteron în castrare în timpul terapiei cu agonist hormonal care eliberează hormonul luteinizant: cazul monitorizării testosteronului seric și un algoritm de decizie de tratament. J Urol 2000; 164: 726-9.

18. Administrația SUA pentru alimente și medicamente. Plenaxis (abarelix pentru suspensie injectabilă) 25 noiembrie 2003. Accesat la 14 februarie 2009, disponibil de pe http://www.fda.gov/cder/infopage/plenaxis/default/htm

19. Weston PMT, Hammonds J, Vaughton Oleson TK, Jensen JK și colab. Degarelix; nou antagonist al GnRH testat într-un studiu de identificare a dozei multicentric, randomizat, la pacienții cu cancer de prostată. BJU Int 2004; 94 (Supliment 2): 57.

20. Tammela T, Iversen P, Johansson J, Persson B și colab.; Grupul de studiu Degarelix. Degarelix; un studiu multicentric de fază II, randomizat, care crește doza, testând un blocant nou al receptorilor GnRH la pacienții cu cancer de prostată. Eur Urol Suppl 2005; 4: 228.

21. Poppel van H, Tombal B, Rosette J, Persson B și colab. Degarelix: Un nou blocant al receptorilor hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) - Rezultate dintr-un studiu multicentric, randomizat, de fază 2, de identificare a dozei, de 1 an în tratamentul cancerului de prostată. Eur Urol 2008; 54: 805-15.

22. Gittelman M, Pommerville PJ, Persson BE, Jensen J și colab.; Grupul de studiu Degarelix. Un studiu deschis de 1 an, deschis, randomizat, de identificare a dozei de fază II a degarelix pentru tratamentul cancerului de prostată în America de Nord. J Urol 2008; 180: 1986-92.

23. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Degarelix. 29 decembrie 2008. Disponibil de pe: http // www.fda.gov/cder/Offices/OODP/whatsnew/Degarelix.htm. Accesat pe 14 februarie 2009.

24. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, și colab. Eficacitatea și siguranța degarelix: un studiu de fază III, comparativ, randomizat, deschis, de 12 luni, în paralel, în grup paralel, la pacienții cu cancer de prostată BJU Int 2008; 102: 1531-8.

25. Morote J, Orsola A, Planas J, Trilla E și colab. Redefinirea nivelurilor de castrare semnificative clinic la pacienții cu cancer de prostată care primesc terapie continuă de deprivare a androgenilor. J Urol 2007; 178: 1290-5. Epub 2007 14 august.

26. Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, Schröder F și colab. Degarelix vs. tratamentul cu leuprolidă la pacienții cu cancer de prostată avansat: eșecuri ale PSA în timpul unui studiu randomizat, de fază III (CS21) EAU 2009 sesiune poster.

27. Heidenreich A. Eficacitatea clinică și siguranța pamoatului de triptorelină (Pamorelin®) în tratamentul cancerului de prostată avansat la 1.432 de pacienți. Sesiunea de postere DGU 2008.

28. McLeod D, Zinner N, Tomera K, Gleason D și colab.; Grupul de studiu Abarelix. Un studiu aleatoriu de fază 3, multicentric, deschis, randomizat al abarelix versus acetat de leuprolidă la bărbații cu cancer de prostată. Urologie 2001; 58: 756-61.

29. Soloway MS, Chodak G, Vogelzang NJ, Block NL și colab. Zoladex versus orhiectomie în tratamentul cancerului de prostată avansat: un studiu randomizat. Urologie 1991; 37: 46-51.

30. Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, Griffiths K. Compararea analogului LHRH (Zoladex) cu orhiectomie la pacienții cu carcinom de prostată metastatic. Br J Urol 1991; 67: 502-8.

31. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, Block NL și colab.; Grupul de studiu al prostatei Zoladex. Goserelin versus orchiectomie în tratamentul cancerului de prostată avansat: rezultatele finale ale unui studiu randomizat. Urologie 1995; 46: 220-6.

32. Sarosdy MF, Schellhammer PF, Soloway MS, Vogelzang NJ și colab. Efectele endocrine, eficacitatea și tolerabilitatea unei formulări de depozit de 10,8 mg de acetat de goserelină administrată la fiecare 13 săptămâni la pacienții cu cancer de prostată avansat. BJU Int 1999; 83: 801-6.

33. Schimbați HW, Zerbib M, Pagano F, Coptcoat MJ. Studiu comparativ randomizat, etichetat, deschis, al eficacității, siguranței și tolerabilității depozitului de acetat de leuprorelină 1M și 3M la pacienții cu cancer de prostată avansat. Eur Urol 1996; 30 (Supliment 1): 7-14.

34. Jocham D. Leuprorelin, depozit de trei luni în tratamentul cancerului de prostată avansat și metastatic: rezultate de urmărire pe termen lung. Urol Int 1998; 60 (Supliment 2): 18-24.

---