Descriere Proiectarea medicamentelor pe bază de structură utilizând exemplul proteinelor țintă HIV-1 protează,

Фонды
Описание
Оглавление
Комментарии
bibliografie
Citat de

Описание Итог:DOI:

În această lucrare, proiectarea bazată pe structură a ingredientelor active este descrisă folosind exemplul a trei proteine țintă diferite: proteaza HIV-1 și proteinele umane transglutaminaza 2 și factorul XIII de coagulare a sângelui. Scopul lucrării a fost cristalizarea proteinelor respective în complex cu inhibitorii lor și determinarea structurii tridimensionale a complexelor prin intermediul analizei structurii cu raze X. Informațiile obținute despre modul de legare a inhibitorilor ar trebui utilizate pentru proiectarea de noi molecule și optimizarea proprietăților de legare, de exemplu afinitatea pentru proteine, pentru a contribui la dezvoltarea de noi medicamente. Inhibitorii proteazei HIV-1 sunt medicamente potențiale pentru terapia persoanelor infectate cu HIV. Acestea pot ajuta la prelungirea timpului până la debutul bolii imunodeficienței SIDA și la ameliorarea simptomelor acesteia. Chiar dacă unele medicamente sunt deja disponibile pentru tratament, rezistența crescândă a virusurilor și dezvoltarea SIDA într-o pandemie la nivel mondial necesită o dezvoltare continuă continuă a terapiei. Transglutaminaza 2 umană este implicată, printre altele, în patogeneza bolii celiace, pentru terapia căreia nu sunt disponibile în prezent medicamente. Un medicament cu un inhibitor al transglutaminazei 2 ar putea permite pacienților afectați de această intoleranță la gluten să-și relaxeze dieta strictă și, astfel, să-și crească considerabil calitatea vieții. Factorul XIII aparține, de asemenea, familiei nasurilor transglutami. Funcția sa în coagularea sângelui îl face un punct de atac pentru terapia anticoagulativă.Inhibitorii proteinelor sunt, prin urmare, potențiale substanțe medicamentoase și o nouă opțiune pentru profilaxia și tratamentul diferitelor boli cardiovasculare, cum ar fi trombozele și embolismele. În secțiunea 2.3 a acestei teze, sunt prezentate structurile cristaline ale complexelor de protează HIV-1 cu diverși inhibitori, care au ca structură de bază o amină secundară. În primul rând, în secțiunea 2.3.1. a arătat cât de fundamental pot fi observate moduri de legare diferite de proteină într-o serie de inhibitori foarte similari din punct de vedere structural, care sunt legați de forma cristalului și grupul spațial al cristalului. Secțiunea 2.3.2 descrie că același inhibitor se poate lega de proteaza HIV-1 atât C2-simetric, cât și asimetric în cristale cu grupuri spațiale diferite. Conexiunea dintre modul de legare al inhibitorului, simetria și grupul spațial este discutată aici în detaliu. Secțiunile 2.3.3 și 2.3.4 descriu modul în care moleculele cu coloana vertebrală fullerenă și piperidină ar putea fi caracterizate ca noi inhibitori ai proteazei HIV-1 prin intermediul măsurătorilor enzimatice-cinetice. Informații structurale despre modul de legare al acestor inhibitori nu au putut fi obținute. Cu toate acestea, modul de legare a unei serii de derivați de pirolidină nesimetrici cu trei brațe ar putea fi determinat prin co-cristalizare și analiza structurii razelor X, așa cum se arată în secțiunea 2.3.5. O dezvoltare ulterioară a inhibitorilor pe bază de amină sunt derivații de pirolidină biciclici, ale căror proprietăți de legare sunt prezentate în secțiunea 2.3.6. Structurile cristaline ale complexelor cu acești inhibitori au oferit, de asemenea, baza pentru un design bazat pe fragmente, care este descris în secțiunea 2.3.7. Așa cum este descris în secțiunea 3.3, transglutaminaza 2 a fost cristalizată într-un complex cu inhibitori de legare covalentă în conformația deschisă a proteinei. Cristalizabilitatea acestor complexe sa dovedit a fi foarte dependentă de inhibitorul utilizat. Cu toate acestea, a fost posibil în cele din urmă să se determine structurile cristaline ale trei complexe diferite. Elucidarea structurii a furnizat informații valoroase despre modul de legare a inhibitorilor, care ar putea fi utilizate de partenerul de cooperare în acest proiect, ZEDIRA GmbH, ca bază pentru proiectarea altor molecule pe drumul către un medicament adecvat. Comparabil cu lucrul cu transglutaminaza 2, factorul XIIIa trebuia, de asemenea, cristalizat în complex cu un inhibitor de legare covalentă și apoi structura tridimensională a proteinei într-o conformație deschisă urma să fie determinată pentru prima dată. După cum este descris în secțiunea 4.3, proteina ar putea fi inițial cristalizată cu succes în conformația închisă. Apoi, numeroși complecși ai factorului XIIIa cu inhibitori legați covalent au fost folosiți în screening-uri extinse pentru a găsi condiții de cristalizare pentru proteina inhibată. La sfârșitul acestei lucrări, primele cristale ale unui complex ar putea fi obținute și testate pentru difractivitatea lor, astfel încât s-a făcut un mare pas în drumul către structura cristalină.

https://doi.org/10.17192/z2012.0024

Схожие документы

UB | Университетская библиотека