Diagnosticul și terapia hipertrigliceridemiei
Diagnosticul și tratamentul hipertrigliceridemiei
Parhofer, Klaus G .; Laufs, Ulrich
Fundal: Hipertrigliceridele (HTG) afectează 15-20% din populația adultă și sunt asociate cu obezitatea, un sindrom metabolic și diabetul zaharat. Hipertrigliceridemia este foarte des o constatare incidentală.
Metodă: A fost efectuată o căutare selectivă a literaturii, luând în considerare liniile directoare privind hipertrigliceridele.
Concluzie: Există o relație de cauzalitate între hipertrigliceridemie și evenimente cardiovasculare și pancreatită. În tratamentul hipertrigliceridemiei, măsurile de stil de viață joacă un rol primordial.
Hipertrigliceridemia este diagnosticată la aproximativ 15-20% dintre pacienții care vizitează un medic - adesea ca o descoperire incidentală (1). Probabil, prevalența lor va crește odată cu creșterea incidenței diabetului, a sindromului metabolic și a obezității. Extinderea hipertrigliceridemiei poate varia considerabil (Tabelul 1), deși nu a existat până acum nicio clasificare uniformă (2-5). Pentru a înrăutăți lucrurile, valorile trigliceridelor (TG) pot fluctua intra-individual. Majoritatea celor afectați (80-90%) au o creștere moderată a nivelurilor de TG, între 150 mg/dl (1,7 mmol/L) și 400 mg/dL (4,6 mmol/L). La câțiva pacienți (aproximativ 15%) valoarea este cuprinsă între 400 mg/dL și 1000 mg/dL (4,6-11,4 mmol/L) și ocazional cu mult peste (e1). În situații foarte rare, pot fi de asemenea detectate niveluri de TG peste 15.000 mg/dL (170 mmol/L).
La interpretarea valorilor TG, trebuie remarcat faptul că valorile limită declarate se aplică trigliceridelor după un timp. Nu există valori limită pentru valorile postprandiale, deoarece nivelurile de TG după masă pot fi crescute în grade diferite și pentru perioade diferite de timp. De obicei, cele mai ridicate niveluri de trigliceride sunt detectabile la patru până la șase ore după aportul de grăsime (e2).
În prezent, nu există niciun „test de toleranță la grăsime” stabilit - în analogie cu testul de toleranță la glucoză - care să permită examinarea răspunsului trigliceridului postprandial într-un mod standardizat. La persoanele cu metabolism sănătos, chiar și după o masă bogată în grăsimi, valorile TG cresc rar la peste 400 mg/dL (4,6 mmol/L) (e2).
Apariția hipertrigliceridemiei este strâns asociată cu dovezi de obezitate, sindrom metabolic și diabet zaharat. Până la 50% dintre pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au hipertrigliceridemie (6). Independent de aceasta, există adesea o predispoziție genetică care, în combinație cu factorii stilului de viață, poate duce la hipertrigliceridemie. Această predispoziție este în mare parte poligenică și poate cuprinde un spectru larg de trigliceride serice: spectrul variază de la o predispoziție care duce la demiație hipertrigliceridă numai în caz de exces de greutate semnificativ și/sau exces de alcool, până la mutații grave foarte rare (de exemplu lipoproteină lipază, Apolipoproteinele A5, CII și CIII), care pot duce la hipertrigliceride severe (sindromul chilomicronemiei familiale, FCS) chiar și în copilărie și fără factori suplimentari (4, e3).
Din punct de vedere clinic, hipertrigliceridemia este importantă în două moduri:
În primul rând, pacienții cu hipertrigliceridemie prezintă un risc crescut de ateroscleroză și complicații ale acesteia, deși există o relație cauzală, dependentă de doză, pentru concentrații de trigliceride de până la aproximativ 1.000 mg/dL (11,4 mmol/L) (7). Cu valori chiar mai mari ale trigliceridelor, probabil că nu există o creștere suplimentară a riscului deja ridicat de ateroscleroză. Acest risc crescut reflectă faptul că lipoproteinele bogate în trigliceride conțin apolipoproteină B (Apo B) și, conform stării actuale de cunoștințe, toate lipoproteinele care conțin apo B au un efect aterogen (8). Deoarece la valori ale trigliceridelor> 1.000 mg/dL crește în principal încărcarea trigliceridelor și nu numărul lipoproteinelor, aterogenitatea nu crește în continuare la valori foarte ridicate ale trigliceridelor (4). Lipoproteinele foarte bogate în trigliceride sunt probabil incapabile să pătrundă în spațiul subendotelial și să inițieze ateroscleroza acolo, doar datorită dimensiunii lor.
Pacienții cu hipertrigliceridemie au, de obicei, un nivel redus de colesterol cu lipoproteine cu densitate ridicată (HDL) și, pentru o lungă perioadă de timp, s-a presupus că nivelul redus de colesterol HDL a determinat creșterea ratei aterosclerozei (e4). Între timp, totuși, s-a stabilit că concentrația crescută de lipoproteine bogate în trigliceride (care conțin apolipoproteină B) crește riscul cardiovascular (4, 9). Deoarece lipoproteinele bogate în trigliceride conțin nu numai trigliceride și apo B, ci și o cantitate variabilă de colesterol (colesterol restant, numit și colesterol "lipoproteină cu densitate foarte mică" [VLDL]), concentrația colesterolului VLDL sau a restului Colesterol asociat cu ateroscleroza (9).
În al doilea rând, nivelurile foarte ridicate de trigliceride (de obicei> 1.000 mg/dL; aproximativ 10 mmol/L) pot duce la pancreatită acută, așa-numitul sindrom de chilomicronemie. Interesant, datele epidemiologice arată că riscul de pancreatită crește chiar și cu valori ușor crescute ale trigliceridelor, dar este foarte scăzut în număr absolut. De exemplu, a apărut 2,7 pancreatită la 10 000 de persoane-ani cu valori ale trigliceridelor din caseta 1 (14). În practica medicilor generaliști, prima măsură de screening este determinarea în starea non-sobră. Indiferent de acest lucru, trebuie luat în considerare faptul că valorile trigliceridelor sunt supuse unor fluctuații mai mari (de la o zi la alta) decât colesterolul LDL.
Conform recomandărilor europene actuale, colesterolul non-HDL este, prin urmare, o valoare țintă secundară (Tabelul 2) (5). La pacienții fără hipertrigliceridemie, valoarea colesterolului non-HDL este cu maximum 30 mg/dl (0,8 mmol/L) peste valoarea colesterolului LDL.
Determinări suplimentare (concentrația apolipoproteinei B, fenotipul apolipoproteinei E, examinări genetice) sunt rezervate pentru situații speciale (suspiciune de sindrom de chilomicronemie familială; evaluare pentru noi abordări terapeutice), deoarece de obicei nu au consecințe clinice. Dacă este prezentă hipertrigliceridemie, mai întâi trebuie excluse cauzele secundare (caseta 2). Cu toate acestea, cauzele secundare duc adesea la hipertrigliceridemie manifestată doar pe baza unei predispoziții genetice.
Scopul măsurilor terapeutice (Tabelul 3) este de a reduce riscul de evenimente cardiovasculare, precum și cel de pancreatită. Prin urmare, societățile profesionale europene au formulat valori țintă ale lipidelor în funcție de riscul general (Tabelul 2) (5). Valorile țintă ale colesterolului LDL se aplică în primul rând pacienților cu hipertrigliceridemie. Colesterolul non-HDL și apo B sunt valori țintă secundare, deoarece dovezile relevante din studiile randomizate sunt mai slabe decât pentru colesterolul LDL. Acest lucru reflectă faptul că majoritatea studiilor mari de scădere a lipidelor sunt concepute și statistice pe baza colesterolului LDL.
Un argument similar este prezentat în recomandările în limba engleză (NICE): În cazul hipertrigliceridemiei, se sugerează o optimizare a profilului de risc cardiovascular bazat pe colesterol non-HDL fără, cu toate acestea, să se specifice obiective specifice (15). Societatea Germană de Medicină Generală (DEGAM) arată, de asemenea, că riscul cardiovascular crește odată cu hipertrigliceridemia și hiperlipoproteinemia combinată (16).
În recomandările tuturor societăților profesionale, atunci când se decide dacă ar trebui recomandată o scădere a lipidelor, evaluarea riscului general se află în prim-plan. Există anumite diferențe în punerea în aplicare a terapiei lipidice: societățile de specialitate europene și acum și cele americane formulează valori țintă specifice LDL, în timp ce alte societăți de specialitate nu le menționează pe unele specifice. Autorii susțin utilizarea valorilor țintă, deoarece acestea facilitează comunicarea cu pacienții și colegii și, prin urmare, cel mai bun mod de a se asigura că pacienții sunt tratați în funcție de riscul lor. O altă diferență se referă la limita de vârstă. În timp ce recomandările americane se concentrează pe grupa de vârstă de la 40 la 75 de ani (aici sunt disponibile dovezile studiului), recomandările europene renunță la acest lucru și extrapolează dovezile pentru grupele de vârstă pentru care sunt disponibile date puține sau deloc.
Măsurile de stil de viață joacă un rol cheie în tratamentul hipertrigliceridemiei (e6 - e9). Este deosebit de important să se evite alcoolul și să se reducă aportul de carbohidrați rapid metabolizabili, în special băuturile care conțin zahăr (17). Aportul de grăsimi animale ar trebui, de asemenea, să fie limitat. Cu toate acestea, nu există studii cardiovasculare care să demonstreze beneficiile intervențiilor asupra stilului de viață. Datorită rolului central al măsurilor de stil de viață, pacienților ar trebui să li se ofere o sesiune de consiliere dietetică. La fel de importantă este creșterea activității fizice la 2,5-5 ore pe săptămână de exerciții aerobice cu intensitate moderată (18).
Scăderea în greutate trebuie vizată la pacienții supraponderali și un control bun al glicemiei la pacienții cu diabet zaharat. În plus, trebuie remarcat faptul că răspunsul la măsurile de stil de viață este individual foarte variabil.
Terapia medicamentoasă care scade TG ar trebui să înceapă numai după ce măsurile de stil de viață au fost puse în aplicare și diabetul a încetat. Per ansamblu, pe baza propriei experiențe, doar câțiva pacienți cu hipertrigliceridemie (aproximativ 10%) necesită tratament medicamentos specific pentru a reduce trigliceridele.
Terapia medicamentoasă a hipertrigliceridemiei
Scopul principal al farmacoterapiei este reducerea evenimentelor cardiovasculare. Prin urmare, la pacienții cu hipertrigliceridemie, valoarea țintă a colesterolului LDL ar trebui mai întâi vizată, deoarece dovezile studiului sunt neechivoce în acest sens (19). În funcție de riscul general, ar trebui utilizate în principal abordările disponibile pentru scăderea LDL (măsuri de stil de viață, statine, ezetimib, inhibitori PCSK9) (20, 21, e10 - e12). Aceste medicamente nu scad nivelul trigliceridelor, dar sunt indicate pentru a reduce riscul cardiovascular. Nu trebuie utilizați lianți de acid biliar, deoarece pot crește o hipertrigliceridemie existentă și, în combinație cu statine, nu există dovezi ale unei reduceri a evenimentelor cardiovasculare (22).
Odată ce valoarea țintă a colesterolului LDL a fost atinsă, trebuie decis, în funcție de riscul general, dacă ar trebui să aibă loc o terapie specifică pentru hipertrigliceridemie pentru a atinge valoarea țintă secundară „colesterol non-HDL”. Acest lucru depinde în esență de amploarea hipertrigliceridemiei și de riscul absolut. În cazul valorilor trigliceridelor peste 400 mg/dL (4,7 mmol/L), trebuie luată întotdeauna în considerare terapia medicamentoasă, deoarece se poate presupune că intermitent (de exemplu postprandial sau cu consum de alcool) valori mult mai mari (uneori> 1 000 mg/dL, 11,4 mmol/L) pot fi atinse.
Fibratele pot reduce în mod variabil trigliceridele cu 20-70% (23, 24). Studiile individuale din „era pre-statină” au arătat că terapia cu fibrate se traduce și prin reducerea riscului cardiovascular (25, e13). În studiul Helsinki Heart pe 4.081 de bărbați, gemfibrozil a constatat o reducere a riscului relativ pentru obiectivele cardiovasculare de 37% (reducere absolută a riscului: 14,1%), iar studiul VA-HIT pe 2.531 bărbați a oferit gemfibrozilului o reducere a riscului relativ de 22% (Reducerea riscului absolut: 4,4%) (25, e13). În schimb, studiile în care fibratele au fost utilizate în combinație cu statine nu au arătat niciun beneficiu suplimentar (26). Utilizarea fibratelor este, de asemenea, privită cu prudență într-o evaluare Cochrane (24). Datorită potențialului său ridicat de interacțiune cu alte medicamente, în special statine, gemfibrozilul trebuie utilizat numai în cazuri excepționale de către medici cu experiență farmacologică.
La pacienții cu hipertrigliceridemie și risc foarte ridicat (de exemplu, boala ateroscleroză progresivă, în ciuda atingerii valorilor țintă LDL), fibratele pot fi încă luate în considerare, deoarece analizele subgrupurilor din studiile menționate indică faptul că pacienții din această constelație ar putea beneficia (24, 27). În acest context, merită menționate studiile în curs care investighează dacă pacienții cu risc crescut și trigliceride crescute beneficiază de fibrați în timp ce iau terapie cu statine (28).
La pacienții cu trigliceride excesiv de mari (> 1.000 mg/dL, aproximativ 10 mmol/L; prevenirea pancreatitei), trebuie efectuate teste individuale pentru a determina dacă fibratele sunt eficiente și o reevaluare trebuie efectuată după aproximativ 4-6 săptămâni, continuând măsurile de stil de viață. . Dacă nu există un efect relevant clinic (reducere> 30%), medicamentul trebuie oprit din nou. Nu s-a dovedit o reducere a riscului de pancreatită din cauza fibratelor.
Acizii grași omega-3 în doze mari (> 1,5-2 g icosapentetil plus 1,2-1,5 g doconexentetil zilnic) au un efect de scădere a trigliceridelor (aproximativ 25-30%). Dovezile studiului pentru administrarea în doze mici de acizi grași omega-3 (1 g pe zi) pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare sunt neutre (29-31). Prin urmare, nu există niciun motiv pentru a fi supus terapiei cu acizi grași omega-3 cu doze mici.
În schimb, un studiu recent publicat (REDUCE-IT) a arătat că o doză semnificativ mai mare (4 g pe zi) de acid gras omega-3 specific (icosapentetil = etil eicosapentaenoat, EPA) duce la o reducere semnificativă a evenimentelor (32) . În acest studiu pe 8.179 de pacienți (risc crescut; sub tratament cu statine) s-ar putea realiza o reducere relativă a riscului de 25%, o reducere absolută a riscului de 4.8% (numărul necesar pentru tratare, NNT = 21 pe 4,9 ani). Nu se știe cum apare efectul pozitiv și dacă diferența față de celelalte analize asupra acizilor grași omega-3 se datorează faptului că s-a ales un grup diferit de pacienți, că s-a folosit o doză mai mare, că uleiul mineral ca substanță de comparație posibil dăunătoare sau că a fost utilizat acid gras omega-3 specific. De asemenea, se remarcă faptul că pacienții au beneficiat independent de trigliceridele lor inițiale. În acest context, merită menționat faptul că se desfășoară în prezent un studiu suplimentar cu privire la administrarea unei doze mai mari de acizi grași omega-3, astfel încât odată finalizat acest studiu (probabil în 2021) va fi posibil să se definească mai bine ce pacienți vor beneficia efectiv de o astfel de intervenție (33).
Similar fibratelor, este valabil și pentru acizii grași omega-3 că trebuie efectuată o încercare de terapie la pacienții cu hipertrigliceride excesive pentru a evalua cu ce abordări și, eventual, și combinații, se pot realiza cele mai mici valori ale trigliceridelor.
Pentru pacienții cu forme foarte rare, congenitale, severe de hipertrigliceridemie (sindromul chilomicronemiei familiale, de exemplu, cu un defect lipoproteină-lipază), noi abordări terapeutice sunt în dezvoltare clinică (34). Oligonucleotida antisens apo C3 Volanesorsen a fost aprobată recent în Germania pentru pacienții speciali cu FCS extrem de rar (35). La acești pacienți, care sunt adesea afectați de pancreatită recurentă (sindromul de chilomicronemie) în copilărie, scopul este de a reduce trigliceridele la un interval care face ca pancreatita să fie puțin probabilă.
O posibilă abordare terapeutică este prezentată în grafic. Trebuie remarcat faptul că nu există o recomandare clară în ce ordine ar trebui să se utilizeze fibrate și/sau acizi grași omega-3.