Dieta ketogenică utilizată pentru tratamentul rezistent la medicamente
1 Clinica și policlinica pentru copii a Universității Tehnice din München Spitalul de Copii Schwabing (comisar șef: Prof. univ. Dr. JK Peters) Dieta ketogenică pentru tratamentul epilepsiilor rezistente la medicamente și a defectelor metabolice în copilărie Gisela Maria amantă Copie completă a Facultății de Medicină de la Universitatea Tehnică Munchen pentru a obține diploma universitară de doctor în medicină aprobat disertație. Președinte: Prof. univ. Dr. D. Neumeier Examinator al disertației: 1. Priv.-Doz. Dr. F. A. M. Baumeister 2. Univ.-Prof. Dr. J. J. Hauner Disertația a fost trimisă la Universitatea Tehnică din München la data de și acceptată de Facultatea de Medicină la data de.
2 Boala este o sarcină. Pentru Lisa, Frederic, Luka, Caoiligh, Peter, Nicolas, Paul, Xenia, Florian, Jannick, Julian, Duje și Eleni, precum și părinții lor, de la care am învățat atât de multe. 2
4 CUPRINS I Structura 4 II Lista tabelelor 11 III Lista figurilor 12 A INTRODUCERE 13 1 Definiția dietei ketogenice (KD) 13 2 Obiectivele tezei de doctorat 13 B PREZENTARE A KD 14 1 ISTORIA KD 14 2 BAZE BIOCHIMICE ȘI FIZIOLOGICE ALE KD Fiziologie a corpurilor cetonice Ketogeneză Reglarea cetogenezei Cetonemie Metabolizarea cerebrală a corpurilor cetonice și cetoliza 24 3 MECANISMELE KD 24 4 KD ÎN DEFECTELE METABOLISMULUI Defectul transportorului de glucoză Deficitul piruvatului dehidrogenază Tulburări ale lanțului respirator în deficiența complexului I Lafora-Fructo-Fructo-Fructo 30 5 KD ÎN EPILEPSIA FARMACORESISTICĂ Definiția epilepsiei farmacorezistente Semnificația noilor anticonvulsivante în epilepsia farmacorezistentă Lamotrigină Oxcarbazepină Topiramat Levetiracetam Felbamat 34 4
5 5.3 Eficacitatea KD în epilepsia farmacorezistentă KD în sindromul Rett 37 6 CONTRAINDICAȚIILE KD Defecte metabolice Alte contraindicații Diagnostic 41 7 PERFORMANȚA KD În caz de epilepsie refractară Forme și calculul KD KD clasic Calculul KD clasic MCT-Dietă Faza de terminare a terapiei Kiva și anti-convulsive der KD În caz de defecte metabolice defect transportator de glucoză deficiență piruvat dehidrogenază Defecte ale lanțului respirator 54 8 EFECTE ADVERSE ȘI COMPLICAȚII DE KD Efecte secundare și complicații în faza de stabilire Întârziere a ketozei Hipoglicemie Apatie Greață și vărsături Deshidratare Refuzul de a mânca cu efecte secundare și complicații Perturbări ale fosfatului de calciu și ale metabolismului osos Hipoproteinemie Deficiență de carnitină Deficiență de seleniu Deficiență de zinc Deficiență de tiamină și atrofie optică Deficiență de cupru și supresia măduvei osoase 61 5
6 8.2.2 Creștere și creștere în greutate Efecte secundare gastro-intestinale Constipație Refuzul alimentelor Senzație de foame Pancreatită Efecte secundare metabolice Acidoză metabolică Hiperlipidemie Efecte secundare hematologice Nefrolitiază și nefrocalcinoză Efecte secundare cardiace Prelungirea timpului QT Cardiomiopatie Deteriorarea ganglionilor bazali 69 1 Context 69 2 Obiectiv 69 3 Metodă 69 4 Rezultate 70 5 Discuție 70 D EFICACITATEA KD ÎN EPILEPSIA FARMACORESISTICĂ 72 1 Context 72 2 Obiectiv 72 3 Metodă 72 4 Pacienți 73 5 Rezultate 74 6 Discuție 79 6
7 E SCHIMBĂRI ÎN METABOLISMUL CARNITINEI ÎN CADR 81 1 Context 81 2 Obiectiv 82 3 Metodă 82 4 Pacienți 82 5 Rezultate 83 6 Discuție 84 F EFECTE ADVERSE A KD LA PACIENTI CU EPILEPSIE FARMACORESTICĂ 85 1 Context 85 2 Obiectiv 85 3 Metode 86 4 Rezultate Efecte secundare gastrointestinale Creștere și creștere în greutate Efecte secundare cardiace Prelungirea timpului QT Cardiomiopatie Efecte secundare renale Creatinină uree Acid uric Cocient calciu/creatinină Nefrolitiază și nefrocalcinoză Echilibru acido-bazic Gaz din sânge Lactat Fosfat de calciu și metabolism osos Fosfat de calciu Vitamina D Hormon paratiroidian 93 7
8 4.6.5 Procolagen-1-peptidă Colagen Legături încrucișate Metabolism grăsime Colesterol și trigliceride Acizi grași fără proteine Metabolism albumină Proteină totală Glucoză Metabolism Modificări endocrine Tiroidă Cortizol Oftalmologic Efecte secundare Hepatologice Efecte secundare GPT și γgt Bilirubină Vitamină Colesterol Vitamina B Efecte secundare Sensibilitate la infecție și tendință de sângerare Număr de sânge Coagulare Discuție 103 8
9 G PROBLEME PRACTICE ÎN CADR Obiective de bază Metodă Pacienți Rezultate Discuție 108 H CALITATEA VIEȚII ÎN CADR Obiective de bază Metodă Pacienți Rezultate Discuție 113 I TRATAMENTUL DEFECTULUI TRANSPORTORULUI DE GLUCOZĂ CU KD Context și obiective Raport de caz Discuție 116 J TRATAMENTUL DE DEHIDROGENUL DE PIRUAT Context și discuție obiectivă a raportului de caz 118 K TRATAMENTUL UNUI DEFECT RESPIRATOR AL LANȚULUI CU KD Context și discuție obiectivă a raportului de caz 120 9
10 L TRATAMENTUL SINDROMULUI RETT CU KD Context și obiectiv Raport de caz Discuție 122 M PROPOFOL SINDROM DE INFUZIE ÎN ASOCIAȚIE CU KD Context și obiectiv Raport de caz Discuție 125 N REZUMAT 126 O LITERATURĂ 128 P Mulțumiri
12 III LISTA FIGURILOR Fig. Pagina Fig Corpul cetogen Fig Ketogeneza Fig Reglarea cetogenezei Fig Metabolismul cerebral al corpului cetonic și ketoliza Fig Hipometabolismul glucozei în zonele epileptogene ale creierului Fig Programul zilnic pentru un copil care urmează o dietă ketogenică Fig Micul dejun ketogen, prânzul și cina Fig Publicații pe dieta ketogenică Fig. Eficacitatea dietei ketogenice în diferite studii Fig. Creșterea lungimii sub dieta ketogenică Fig. Schimbarea IMC sub dieta ketogenică Fig. Chestionar privind problemele practice din dieta ketogenică Fig. Chestionar privind satisfacția vieții Fig. Schimbarea scorului general privind calitatea vieții sub dieta ketogenică Fig. un copil cu defect al lanțului respirator 12
Fig. 3a: Insulină: Glucagon TG 1 KK Hepatocit 5 Gly 3 FS 4 KK LP Glc FS Sânge FS TG 2 Lipocit Fig. 3a: Cu un coeficient scăzut de glucagon/insulină în dietă normală, acizii grași (FS) din hepatocite sunt transformați în trigliceride (TG) instalat (1). TG sunt transportate către lipocite folosind lipoproteine (LP) și stocate acolo. Insulina inhibă lipaza sensibilă la hormoni (2) din lipocite și astfel eliberează FS. Atunci când nivelul de insulină este ridicat, glucoza (Glc) este stocată în hepatocite sub formă de glicogen (Gly) (3) și este descompusă prin glicoliză pentru a genera energie. Acetil-CoA rezultat curge în biosinteza acizilor grași (4), deoarece acetil-CoA carboxilaza este activată de insulină și astfel se formează mai mult malonil-CoA, substratul biosintezei acizilor grași. Sinteza corpurilor cetonice (KK) din acetil-CoA este inhibată de insulină (5). Mai mult, creșterea nivelului de malonil-CoA inhibă carnitina-palmitoil-transferaza 1 și, astfel, transportul acidului gras peste membrana mitocondrială, o condiție prealabilă pentru ketogeneza (vezi Fig. 2). 20
21 Fig. 3b: Insulină: Glucagon TG Ac-CoA 6 7 KK hepatocit Gly FS KK LP Glc FS sânge FS TG 2 lipocit Fig ) activat în lipocite și acizii grași sunt eliberați din trigliceride. În hepatocite, FS sunt transportate în mitocondrii prin intermediul purtătorilor de carnitină. Nivelul malonil-CoA, care are un efect inhibitor asupra carnitinei palmitoil transferazei 1, este scăzut în aceste condiții, deoarece acetil-CoA carboxilaza responsabilă de formarea sa este inhibată de glucagon. În mitocondrii, FA sunt descompuse prin ß-oxidare (6) la acetil-CoA (Ac-CoA). Sinteza corpurilor cetonice din acetil-CoA are loc prin ciclul HMG-CoA (7) (vezi Fig. 2), ale cărui enzime sunt activate în aceste condiții. 21
26 Fig. 5: Hipometabolismul glucozei în zonele epileptogene ale creierului Fig. 5: În această imagine PET a unui băiat de 6 ani cu epilepsie a lobului temporal în dreapta, zonele epileptogene ale creierului sunt colorate în albastru, ceea ce corespunde metabolismului redus al glucozei. Evitarea și compensarea unui metabolism perturbat al glucozei de către corpurile cetonice ca substrat alternativ pentru metabolismul energiei cerebrale este probabil unul dintre principalele mecanisme ale dietei ketogene (Janigro 1999, p. 230). Alte mecanisme de acțiune discutate sunt reducerea excitabilității neuronale, de exemplu prin influențarea canalelor ionice (de exemplu, canalul K + sensibil la ATP) (Janigro 1999, S; Schwartzkroin 1999, p. 173), modificări în zona neurotransmițătorilor, în special de GABA și glutamat (Schwartzkroin 1999, S), o compoziție lipidică modificată a membranelor neuronale (Stafstrom 1999, p. 252), efect redus de insulină asupra excitabilității neuronale (Schwartzkroin 1999, p. 175) și efect anticonvulsivant direct al corpurilor cetonice, de ex. Îmbunătățirea neurotransmisiei inhibitoare (Thio 2000, p. 329; Likhodii 2002, p. HY22; Rho 2002, p. 360). 26
50 Fig. 7: Mic dejun, prânz și cină ketogenică Fig. 7a: Dieta ketogenică (4: 1) pentru un copil Fig. 7b: Dieta ketogenică (4: 1) pentru un copil de școală După o săptămână se ia o probă de sânge (dimineața, pe stomacul gol) și un control al urinei care, pe lângă examinările de rutină, include și parametrii de laborator utilizați pentru controlul efectelor secundare (a se vedea tabelul 7). O EKG, o ecocardiogramă și o sonografie renală sunt, de asemenea, utilizate pentru a înregistra efectele secundare. Copilul este externat după aproximativ o săptămână și este chemat pentru o altă internare pentru a verifica eficacitatea 4 până la 8 săptămâni mai târziu. 50