Dieta ketogenică utilizată pentru tratamentul rezistent la medicamente

Clinica pentru copii și policlinica Universității Tehnice din München Clinica pentru copii Schwabing (comisar șef: Prof. univ. Dr. JK Peters) Dieta ketogenică pentru tratamentul epilepsiilor rezistente la medicamente și a defectelor metabolice în copilărie Gisela Maria amantă Copie completă a Facultății de Medicină de la Universitatea Tehnică din München Disertație aprobată pentru obținerea diplomei universitare de doctor în medicină. Președinte: Prof. univ. Dr. D. Neumeier Examinator al disertației: 1. Priv.-Doz. Dr. F. A. M. Baumeister 2. Univ.-Prof. Dr. J. J. Hauner Disertația a fost trimisă la Universitatea Tehnică din München la 1 septembrie 2003 și acceptată de Facultatea de Medicină la 12 noiembrie 2003.

Boala este o meserie. Pentru Lisa, Frederic, Luka, Caoiligh, Peter, Nicolas, Paul, Xenia, Florian, Jannick, Julian, Duje și Eleni, precum și părinții lor, de la care am învățat atât de multe. 2

CUPRINS I Structura 4 II Lista tabelelor 11 III Lista figurilor 12 A INTRODUCERE 13 1 Definiția dietei ketogene (KD) 13 2 Obiectivele tezei de doctorat 13 B PREZENTARE A KD 14 1 ISTORIA KD 14 2 BAZE BIOCHIMICE ȘI FIZIOLOGICE ALE KD 15 2.1 Corpuri cetonice 16 2.2 Fiziologie 16 2.3 Cetogeneză 18 2.4 Reglarea cetogenezei 19 2.5 Cetonemie 22 2.6 Metabolismul cerebral al corpurilor cetonice și cetoliza 24 3 MECANISMELE KD 24 4 KD ÎN DEFECTELE METABOLISMULUI 27 4.1 Defectul transportorului de glucoză 27 4.2 Deficitul piruvatului 28 4.3. Tulburări ale lanțului respirator în complexul I 29 4.4 Deficitul infantil de fosfo-fructo-kinază 29 4.5 Boala Lafora 30 5 KD ÎN EPILEPSIA FARMACORESISTICĂ 30 5.1 Definirea epilepsiei farmacorezistente 30 5.2 Rolul noilor anticonvulsivante în epilepsia farmacorezistentă 31 5.2.1 Lamotrigină 32 5.2.2 Oxcarbazepină 32 5.2.3 Topiramat 33 5.2.4 Levetiracetam 33 5.2.5 Felbamat 34 4

5.3 Eficacitatea KD în epilepsia farmacorezistentă 35 5.4 KD în sindromul Rett 37 6 CONTRAINDICAȚII ale KD 37 6.1 Defecte metabolice 37 6.2 Alte contraindicații 38 6.3 Diagnostic 41 7 PERFORMANȚA KD 42 7.1 În epilepsia rezistentă la tratament 42 7.1.1 Forme și calculul KD 42 7.1 .1.1 KD clasic 42 7.1.1.2 Calculul dietei clasice KD 43 7.1.1.3 Dieta MCT 45 7.1.2 Faza de ajustare 48 7.1.3 KD și anticonvulsivante 51 7.1.4 Terapie pe termen lung 52 7.1.5 Încheierea KD 53 7.2 În caz de defecte metabolice 54 7.2. 1 Defect al transportorului de glucoză 54 7.2.2 Deficiență de piruvat dehidrogenază 54 7.2.3 Defecte ale lanțului respirator 54 8 EFECTE ADVERSE ȘI COMPLICAȚII DE KD 55 8.1 Efecte secundare și complicații în faza de ajustare 55 8.1.1 Debitarea întârziată a cetozei 56 8.1.2. Hipoglicemie 56 8.1.3 Apatie 56 8.1.4 Greață și vărsături 57 8.1.5 Deshidratare 57 8.1.6 Refuzul de a mânca 57 8.2 Efecte secundare și complicații în terapia pe termen lung 58 8.2.1 Deficiențe în KD 58 8.2.1.1 Tulburări ale fosfatului de calciu și metabolismului osos 58 8.2.1.2 Hipoproteinemie 60 8.2.1.3 Deficitul de carnitină 59 8.2.1.4 Deficitul de seleniu 61 8.2.1.5 Deficitul de zinc 61 8.2.1.6 Deficitul de tiamină și atrofia optică 61 8.2.1.7 Deficitul de cupru și supresia măduvei osoase 61 5

8.2.2 Creșterea și creșterea în greutate 61 8.2.3 Efecte secundare gastrointestinale 62 8.2.3.1 Constipație 62 8.2.3.2 Refuzul de a mânca 62 8.2.3.3 Senzație de foame 62 8.2.3.4 Pancreatită 63 8.2.4 Efecte secundare metabolice 63 8.2.4.1 Acidoza metabolică 63 8.2.4.2 Hiperlipidemie 63 8.2.5 Efecte secundare hematologice 64 8.2.6 Nefrolitiază și nefrocalcinoză 64 8.2.7 Efecte secundare cardiace 65 8.2.7.1 Prelungirea timpului QT 65 8.2.7.2 Cardiomiopatie 65 8.2.8 Deteriorarea ganglionilor bazali 66 9 EFECTE SUPLIMENTARE A KD 66 9.1 Dezvoltare și comportament 66 9.2 Calitatea vieții 67 10 REZUMAT 68 C PUBLICAȚII PE KD 69 1 Context 69 2 Obiectiv 69 3 Metodă 69 4 Rezultate 70 5 Discuție 70 D EFICACITATEA KD ÎN EPILEPSIA FARMACORESISTICĂ 72 1 Context 72 2 Obiectiv 72 3 Metodă 72 4 Pacienți 73 5 Rezultate 74 6 Discuție 79 6

E SCHIMBARE A METABOLISMULUI CARNITINIC ÎN CONDUCERE DE KD 81 1 Context 81 2 Obiectiv 82 3 Metoda 82 4 Pacienți 82 5 Rezultate 83 6 Discuție 84 F EFECTE ADVERSE A KD LA PACIENTI CU EPILEPSIE FARMACORESTICĂ 85 1 Context 85 2 Obiective 85 3 Metode 86 4 Rezultate 87 4.1 Efecte secundare gastrointestinale 87 4.2 Creștere și creștere în greutate 87 4.3 Efecte secundare cardiace 89 4.3.1 Prelungirea timpului QT 89 4.3.2 Cardiomiopatie 90 4.4 Efecte secundare renale 90 4.4.1 Creatinină 90 4.4.2 Uree 90 4.4.3 Acid uric 91 4.4.4 Calciu/creatinină Cotient 91 4.4.5 Nefrolitiază și nefrocalcinoză 91 4.5 Echilibru acido-bazic 92 4.5.1 Gazele din sânge 92 4.5.2 Lactat 92 4.6 Metabolizarea fosfatului de calciu și a oaselor 92 4.6.1 Calciul 92 4.6.2 Fosfatul 93 4.6.3 Vitamina D 93 4.6.4 Hormonul paratiroidian 93 7

4.6.5 Peptida procolagen-1 94 4.6.6 Legături încrucișate de colagen 94 4.7 Metabolizarea lipidelor 94 4.7.1 Colesterol și trigliceride 94 4.7.2 Acizi grași liberi 95 4.8 Metabolismul proteinelor 95 4.8.1 Albumină 95 4.8.2 Proteine totale 96 4.9 Metabolismul glucozei 96 4.10 Endocrin Modificări 96 4.10.1 Thyroidea 96 4.10.2 Cortizol 97 4.11 Efecte secundare oftalmologice 97 4.12 Efecte secundare hepatologice 97 4.12.1 GPT și γgt 97 4.12.2 Bilirubină 98 4.12.3 Colinesterază 98 4.12.4 Amoniac 98 4.13 Vitamine și oligoelemente 99 4.13.1 Vitamina B12 99 4.13.2 Acid folic 99 4.13.3 Ferritină 99 4.13.4 Cupru 100 4.13.5 Zinc 100 4.14 Electroliti 100 4.14.1 Sodiu 100 4.14.2 Potasiu 101 4.14.3 Magneziu 101 4.15 Efecte secundare hematologice 101 4.15.1 Sensibilitate la infecție și Tendință de sângerare 101 4.15.2 Hemogramă 102 4.15.3 Coagulare 102 5 Discuție 103 8

G PROBLEME PRACTICE ÎN DZ 105 1 Context 105 2 Obiectiv 105 3 Metodă 105 4 Pacienți 106 5 Rezultate 106 6 Discuție 108 H CALITATEA VIEȚII DUPĂ KD 108 1 Context 108 2 Obiectiv 109 3 Metodă 109 4 Pacienți 109 5 Rezultate 111 6 Discuție 113 I TRATAMENTUL DEFECTE ALE TRANSPORTORULUI DE GLUCOZĂ CU KD 115 1 Context și obiective 115 2 Raport de caz 115 3 Discuție 116 J TRATAMENTUL DEFECTELOR DE DEHIDROGENAZĂ PIRUVATĂ CU KD 117 1 Context și obiective 117 2 Raport de caz 117 3 Discuție 118 K TRATAMENTUL UNUI DEFECT RESPIRATOR AL LACULUI CU KD 118 1 Context și obiective 118 2 Raport de caz 119 3 Discuție 120 9

L TRATAMENTUL SINDROMULUI RETT CU KD 121 1 Context și obiectiv 121 2 Raport de caz 121 3 Discuție 122 M SINDROM DE INFUZIE PROPOFOL ÎN ASOCIAȚIA CU KD 123 1 Context și obiectiv 123 2 Raport de caz 124 3 Discuție 125 N REZUMAT 126 O LISTAȚII LITERATURI 128 P RECUNOAȘTERE 137 10

III LISTA FIGURILOR Fig. Pagina Fig. 1 15 Corpuri cetonice Fig. 2 17 Ketogeneza Fig. 3 19 Reglarea cetogenezei Fig. 4 23 Metabolizarea cerebrală a corpurilor cetonice și ketoliza Fig. 5 26 Hipometabolismul glucozei în zonele epileptogene ale creierului Fig. 6 46 Programul zilnic pentru un copil pe dieta ketogenică Fig. 7 50 Mic dejun, prânz și cină ketogenică Fig. 8 71 Publicații despre dieta ketogenică Fig. 9 80 Eficacitatea dietei ketogene în diferite studii Fig. 10 88 Creșterea înălțimii pe dieta ketogenică Fig. 11 88 Modificarea IMC sub Dieta ketogenică Fig. 12 105 Chestionar privind problemele practice din dieta ketogenică Fig. 13 110 Chestionar privind satisfacția vieții Fig. 14 112 Modificarea scorului general privind calitatea vieții în dieta ketogenică Fig. 15 119 Modificarea concentrației de lactat din dieta ketogenică la un copil cu defect al lanțului respirator Al 12-lea

Fig.3a: Insulină: Glucagon TG 1 KK Hepatocit 5 Gly 3 FS 4 KK LP Glc FS Sânge FS TG 2 Lipocit Fig.3a: Dacă coeficientul de glucagon/insulină este scăzut în timpul unei diete normale, acizii grași (FS) din hepatocite sunt transformați în trigliceride ( TG) instalat (1). TG sunt transportate către lipocite folosind lipoproteine (LP) și stocate acolo. Insulina inhibă lipaza sensibilă la hormoni (2) din lipocite și astfel eliberează FS. Atunci când nivelul de insulină este ridicat, glucoza (Glc) este stocată în hepatocite sub formă de glicogen (Gly) (3) și este descompusă prin glicoliză pentru a genera energie. Acetil-CoA rezultat curge în biosinteza acizilor grași (4), deoarece acetil-CoA carboxilaza este activată de insulină și astfel se formează mai mult malonil-CoA, substratul biosintezei acizilor grași. Sinteza corpurilor cetonice (KK) din acetil-CoA este inhibată de insulină (5). Mai mult, creșterea nivelului de malonil-CoA inhibă carnitina-palmitoil-transferaza 1 și, astfel, transportul acidului gras peste membrana mitocondrială, o condiție prealabilă pentru ketogeneza (vezi Fig. 2). 20

Fig. 3b: Insulină: Glucagon TG Ac-CoA 6 7 KK Hepatocyly Gly FS KK LP Glc FS Blood FS TG 2 Lipocy Fig. 3b: Dacă coeficientul de glucagon/insulină este ridicat atunci când ți-e foame sau pe o dietă ketogenică, lipaza sensibilă la hormoni (2) activate în lipocite și acizii grași sunt eliberați din trigliceride. În hepatocite, FS sunt transportate în mitocondrii prin intermediul purtătorilor de carnitină. Nivelul malonil-CoA, care are un efect inhibitor asupra carnitinei palmitoil transferazei 1, este scăzut în aceste condiții, deoarece acetil-CoA carboxilaza responsabilă de formarea sa este inhibată de glucagon. În mitocondrii, FA sunt descompuse prin ß-oxidare (6) la acetil-CoA (Ac-CoA). Sinteza corpurilor cetonice din acetil-CoA are loc prin ciclul HMG-CoA (7) (vezi Fig. 2), ale cărui enzime sunt activate în aceste condiții. 21

Fig. 7: Mic dejun, prânz și cină ketogenică Fig. 7a: Dieta ketogenică (4: 1) pentru un copil Fig. 7b: Dieta ketogenică (4: 1) pentru un copil de școală un control al urinei, care pe lângă examinările de rutină include și parametrii de laborator utilizați pentru controlul efectelor secundare (a se vedea tabelul 7). O EKG, o ecocardiogramă și o sonografie renală sunt, de asemenea, utilizate pentru a înregistra efectele secundare. Copilul este externat după aproximativ o săptămână și este chemat pentru o altă internare pentru a verifica eficacitatea 4 până la 8 săptămâni mai târziu. 50