Ediția 12011 st distribuție grăsime; ieri, azi și mâine
Cauza redistribuirii grăsimilor la persoanele infectate cu HIV este neclară. Se suspectează un proces multifactorial în care sunt implicați factorii proprii ai pacientului, infecția cu HIV în sine și medicația pentru HIV. În principiu, sindromul poate apărea cu toate combinațiile de medicamente. Pierderea de grăsime a fost observată anterior, în special la analogii timidinei. Acesta este motivul pentru care aceste medicamente sunt rareori utilizate astăzi. Tratamentul este dificil. Schimbarea medicamentului nu inversează modificările fizice. Medicamentele precum sensibilizatorii pentru insulină, reducătorii de grăsime, hormonul de creștere etc. nu au avut niciun succes răsunător până acum. Chirurgia plastică este eficientă, dar costisitoare.
Georg Behrens, Hanovra
Fig. 1 Lipoatrofie. Pierderea semnificativă a grăsimii în zona obrajilor. www.aids-images.ch
Fig. 2 Lipoatrofie. Îngustarea grăsimii subcutanate de pe coapsă. Venele ies în afară. www.aids-images.ch
Frecvență, diagnostic și cauze
Tulburările de distribuție a grăsimilor aparțin „sindromului lipodistrofiei”. Pe lângă epuizarea sau acumularea grăsimilor, acest sindrom include și modificări metabolice, și anume tulburări ale metabolismului grăsimilor și ale zahărului. Termenul s-a stabilit, deși până în prezent nu există nici o definiție uniformă, nici o clasificare validată. Chiar și definiția propusă de Andrew Carr, Sydney, care include vârsta, sexul, durata infecției cu HIV, raportul talie-șold, decalajul anionic, HDL, raportul de grăsime trunchi-extremitate și coeficientul de grăsime intra și extra-abdominală, ar putea fi utilizat nu impune. Această circumstanță face diagnosticarea clinică și cercetarea științifică extrem de dificilă.
frecvență
Prevalența tulburărilor de distribuție a grăsimilor este dată în literatură ca 75%, aceste cifre provenind din studii mai vechi până în 2005. Terapiile recomandate astăzi pentru pacienții netratați anterior duc în mod evident la aceste tulburări mult mai rar și incidența tulburărilor clinice evidente de distribuție a grăsimilor după doi ani de terapie este de aproximativ 5%. Schimbările imaginii corpului pot avea loc, în principiu, cu aproape toate combinațiile de medicamente. Riscul redistribuirii grăsimilor crește odată cu durata terapiei, odată cu vârsta și cu amploarea deficienței imune și rămâne astfel relevant pentru managementul pe termen lung, în ciuda terapiei moderne. Copiii pot fi afectați, precum și adulții.
Prevalența tulburărilor de rezistență la insulină și de toleranță la glucoză, care sunt, de asemenea, parte a sindromului lipodistrofiei, este cuprinsă între 20 și 50% în literatură, în funcție de combinațiile de terapie, și este cea mai mare la pacienții cu acumulare centrală de grăsime și tratament cu inhibitori de protează.
Tablou clinic
În lipoatrofie există o pierdere mai mult sau mai puțin pronunțată a țesutului adipos subcutanat. Fata (periorbitală, bucală, temporală), fesele și brațele și picioarele sunt afectate în primul rând (fig. 1 și 2). Pierderea de grăsime subcutanată mai puțin observată astăzi poate apărea izolat sau în asociere cu lipohipertrofia. Acumularile de grăsime sunt observate în principal în abdomen (țesut visceral de grăsime). În timp, mușchii și ficatul pot deveni grasi. Tampoanele de grăsime din zona dorsocervicală (așa-numitul "gât de taur" sau "cocoașă de bivol") sau pe stomac sunt rare (Fig. 3 și 4).
Fig. 3 Lipohipertrofia. Gât de taur și acumularea de grăsime viscerală. R. Pauli
Fig. 4 Imagini în secțiune RMN în zone ale feței, gâtului, abdomenului și coapsei. Țesutul adipos este prezentat aici în gri deschis. În stânga sunt imagini ale unui pacient cu imaginea lipodistrofiei mixte (cu lipoatrofie și acumularea simultană de grăsime). Partea dreaptă arată un pacient fără dovezi de lipodistrofie. M.Bickel
Diagnostic
Diagnosticarea clinică a unei tulburări de distribuție a grăsimilor nu este dificilă pentru medicul experimentat cu HIV în cazul tulburărilor pronunțate. Cu toate acestea, în cazul formelor precoce/ușoare, diagnosticul este dificil, mai ales că nu există criterii clare și procesul este gradual. Un semn clinic timpuriu al lipoatrofiei poate fi proeminența venelor de pe brațe și picioare și scăderea grăsimii obrajilor. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că atât persoanele fără infecție cu HIV, cât și persoanele infectate cu HIV netratate pot avea puțină grăsime subcutanată. Forma corpului se schimbă, de asemenea, pe parcursul vieții, iar talia crește adesea de-a lungul anilor. Mai ușoare - dar și mai puțin precise - sunt metodele antropometrice, cum ar fi măsurarea circumferinței taliei sau a raportului talie-șold. Măsurarea grosimii pliurilor cutanate este ușoară și nu are efecte secundare, dar trebuie efectuată de o persoană cu experiență în această tehnică. O măsurare a compoziției corpului printr-o analiză de bioimpedanță nu este adecvată pentru diagnosticul tulburărilor de distribuție a grăsimilor.
În studiile clinice, conținutul regional de grăsime este determinat prin DEXA („absorptiometrie cu raze X cu energie duală”), CT, RMN sau sonografie. Cu aceste metode, schimbările în distribuția grăsimilor în comparație cu grupurile martor pot fi măsurate înainte de a deveni clinice. Tehnicile imagistice variază de la scanări sagitale ale abdomenului sau extremităților până la reconstrucții complexe tridimensionale. Toate aceste metode sunt rareori folosite, chiar și în studii științifice, și permit doar o comparație obiectivă a schimbărilor în două grupuri diferite. Aceste proceduri nu sunt rentabile pentru pacienții individuali și, datorită fluctuațiilor puternice interindividuale, nu sunt semnificative în ceea ce privește o distribuție „normală” a țesutului adipos periferic și central.
Modificările fizice sunt adesea însoțite de tulburări metabolice complexe. Acestea includ rezistența la insulină periferică și hepatică, tulburări de toleranță la glucoză, diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, acizi grași liberi și colesterol HDL scăzut. Aceste modificări nu sunt rareori mai dificil de tratat decât la pacienții seronegativi și nu este neobișnuit ca fenomenele metabolice să preceadă manifestarea clinică a redistribuirii grăsimilor.
Risc cardiovascular
Fig. 5 Factori de risc pentru ateroscleroză în infecția cu HIV.
Fig. 6 ACTG 5142. Incidența lipoatrofiei după 96 de săptămâni sub diferite regimuri. Pierderea de grăsime apare semnificativ mai frecvent la analogii timidinei decât la tenofovir.
Studii mai recente indică o creștere a riscului cardiovascular de la HIV sau de la ART. Redistribuirea grăsimilor în sine crește cu greu riscul de infarct miocardic, dar este posibil ca parte a proceselor metabolice care, de ex. o tulburare a metabolismului lipidic poate duce la o creștere a riscului (Fig. 5). Sindromul lipodistrofiei cu creștere a grăsimii este foarte similar din punct de vedere fizic și metabolic cu așa-numitul „sindrom metabolic” (obezitate trunchiului, hipertensiune arterială, rezistență la insulină și hiperlipidemie), care este asociat și cu un risc crescut de infarct miocardic.
Multe cauze
Nu se cunosc cauzele redistribuirii grăsimilor. Geneza este probabil multifactorială, adică Sunt implicate infecția cu HIV, tratamentul antiretroviral, precum și factorii proprii ai pacientului și procesele inflamatorii sistemice sau locale. Există multe de sugerat că lipoatrofia și obezitatea centrală sau combinația ambelor sunt expresii ale proceselor de dezvoltare independente. Se discută tulburările diferențierii adipocitelor, citokinele proinflamatorii (TNF-α) și leziunile mitocondriale ale celulelor.
Lipoatrofie și NRTI
Pierderea de grăsime periferică, subcutanată a fost observată cu NRTI, în special cu analogii timidinei (de exemplu, stavudină, zidovudină) (Fig. 6). În schimb, o creștere a grăsimii abdominale este destul de rară la INRT. O perturbare a metabolismului energiei mitocondriale cauzată de INRT, cunoscute și sub numele de medicamente D, este discutată ca fiind cauza lipatrofiei. Enzima polimerază-γ este responsabilă pentru replicarea ADN-ului mitocondrial (ADNmt). Această enzimă este similară cu transcriptaza inversă și este inhibată de NRTI. Acest lucru are ca rezultat epuizarea ADNmt, încorporarea în ADNmt cu întreruperea prematură a lanțului, afectarea enzimelor mitocondriale, decuplarea fosforilării oxidative și inducerea apoptozei. Acest lucru poate duce la îngustarea țesutului gras subcutanat, precum și la alte efecte secundare descrise ale INRT, cum ar fi miopatia, hiperlactataemia, steatoza microvesiculară, steatohepatita cu acidoză lactică. Poate mecanisme suplimentare sau alternative, cum ar fi implicat în perturbarea reglării genetice a mitocondriilor și adipocitelor.
Acumularea de grăsime și ART
Spre deosebire de lipoatrofie, nu există o corelație clară între lipohipertrofie și anumite medicamente antiretrovirale/clase de medicamente. Când a fost descrisă pentru prima dată redistribuția grăsimilor, combinațiile de analogi timidină și inhibitori de protează au fost regimul cel mai utilizat. Cu toate acestea, studii recente arată că inhibitorii de protează duc la tulburări ale metabolismului grăsimii și zahărului mai des decât alte clase de substanțe, dar nu neapărat la acumularea de grăsimi.
Prof. Georg Behrens, Clinica de Imunologie și Reumatologie, Școala de Medicină din Hanovra, Carl-Neuberg-Strasse 1, 30625 Hanovra, e-mail: [email protected]
Markus Bickel, Frankfurt
Recomandări de terapie
De exemplu, trebuie doar să ținem cont de eterogenitatea enormă a colectivului german HIV. Cum se poate compara istoricul greutății unui bărbat în vârstă de 55 de ani, supraponderal, nesportiv, care nu a avut niciodată SIDA cu cel al unui pacient thailandez în vârstă de 23 de ani, care era grav subponderal din cauza tuberculozei înainte de a începe terapia cu HIV, chiar dacă ambii erau pacienți ipotetici? începeți aceeași terapie HIV cu aceeași doză? Din aceste motive, în acest articol au fost luate în considerare numai studii și meta-analize (adică rezumate ale multor studii similare, mai mici) pentru care s-ar putea face o declarație definitivă pe baza unui număr suficient de mare de participanți la studiu.
Măsuri generale
Nu există studii cu privire la măsurile generale pentru prevenirea sau îmbunătățirea tulburărilor de distribuție a grăsimilor. Studii mai mici și o meta-analiză sugerează, totuși, că reducerea greutății prin dietă în combinație cu sportul de anduranță regulat duce la o îmbunătățire a conștientizării corpului și, de asemenea, la acumularea de grăsime abdominală. O îmbunătățire relevantă a lipoatrofiei nu a putut fi demonstrată în aceste studii. Acest lucru nu este deloc surprinzător și recomandările derivate din aceasta practic nu diferă de recomandările generale pentru prevenirea obezității. Recomandarea este să faci sport de rezistență de cel puțin 3 ori pe săptămână timp de cel puțin 45 de minute (în mod ideal, sporturi de echipă, deoarece motivația este mai mare aici) și să consumi o dietă săracă în carbohidrați, bogată în fibre și variată. Dar, pe cât de simplă este această recomandare, este dificil de implementat în realitate (în special pentru persoanele care lucrează).
Măsuri speciale
Fig. 7 imagini în secțiune RMN ale abdomenului la nivelul buricului. Țesutul adipos este prezentat în gri deschis. Imaginea din stânga arată imaginea unei obezități obișnuite cu țesut adipos subcutanat crescut (SAT) și, în același timp, țesut adipos normal abdominal intern (TVA). Imaginea din dreapta arată exact opusul, și anume o scădere pronunțată a SAT cu TVA excesivă, corespunzătoare imaginii complete a lipodistrofiei mixte (cu lipoatrofie și acumularea simultană de grăsime). M.Bickel
Fig. 8 Comparația influenței unei reduceri a dozei de stavudină asupra ADNmt în țesutul adipos. După o reducere a dozei, există o creștere semnificativă a ADNmt după 48 de săptămâni. McComsey GA și colab. Clin Infect Dis. 2008; 46: 1290-1296
Fig. 9 Corecția lipoatrofiei cu umpluturi pe față. Inainte si dupa. www.aids-images.ch
Evitarea analogilor timidinei a dus la o reducere semnificativă a prevalenței lipoatrofiei. În toate liniile directoare pentru terapia inițială cu HIV, analogii timidinei nu mai sunt agentul ales. În multe studii efectuate la pacienți cu lipoatrofie preexistentă pe terapie care conține analogie timidină, după ce aceste substanțe au fost înlocuite cu alte N (t) RTI (de exemplu, cu tenofovir sau abacavir) sau chiar cu terapie HIV fără INRT, a existat o creștere a masă de grăsime periferică. Trebuie remarcat faptul că durata anterioară a terapiei cu analogii timidinei joacă un rol important. Cu cât perioada de ingestie a analogilor timidinei este mai lungă și cu cât lipoatrofia este mai pronunțată, cu atât creșterea grăsimii la nivelul extremităților este mai mică. În mai multe studii, creșterea țesutului gras de pe brațe și picioare nu a avut loc decât după 48 de săptămâni sau mai mult și uneori a continuat până la trei ani după trecerea (fig. 7). Aceste rezultate sunt în concordanță cu ipoteza afectării mitocondriale a țesutului adipos periferic și sunt considerate a fi confirmate.
Cu toate acestea, unii pacienți nu pot fi schimbați, de ex. datorită rezistenței cunoscute la medicamente sau unei încărcături virale ridicate în sistemul nervos central. Pentru astfel de cazuri individuale, după cântărirea atentă a avantajelor și dezavantajelor, doza (în special de stavudină/d4T) poate fi redusă, deoarece unele studii mici (dar nu clar concludente) sugerează că acest lucru duce și la o scădere a lipoatrofiei poate (Fig. 8). Într-un sub-studiu realizat de SMART, cel mai mare studiu de strategie terapeutică din lume, a existat o creștere a țesutului adipos periferic după un an de întrerupere completă a terapiei cu HIV. Cu toate acestea, întreruperea tratamentului a fost asociată cu o rată a mortalității mai mare în SMART, motiv pentru care studiul a fost oprit devreme. Prin urmare, întreruperea terapiei nu este cu siguranță o opțiune bună, mai ales nu pe termen lung. Nici nu se poate recomanda întârzierea începerii terapiei cu HIV. În mai multe analize de cohortă, o situație imună slabă cu celule CD4 scăzute a crescut riscul pierderii de grăsime periferică.
Încercări de terapie cu suplimente sau medicamente, de ex. cu antioxidanți, uridină, sensibilizatori la insulină și agenți de scădere a grăsimilor din sânge, nu au putut prezenta niciun efect de pionierat, astfel încât acestea nu pot fi recomandate în general.
Intervențiile cosmetice, în special implantarea grăsimii pentru lipoatrofie în zona feței, au avut rezultate bune pe termen lung în mai multe studii foarte mici. Injecția cu diverse materiale de umplere este probabil posibilă și pentru corecția cosmetică pe termen scurt și, comparativ cu implantarea grăsimilor, este mult mai ieftină și mai ușoară (Fig. 9).