Evoluții terapeutice în dischinezii tardive - Neurologie - Universimed - Focus pe medicină
Departamentul neurologic, Wilhelminenspital, Viena
E-mail: [email protected]
Prin termenul de diskinezie tardivă (TD) sau diskinezie tardivă se înțelege tulburările de mișcare declanșate de utilizarea prelungită a neurolepticelor/antipsihoticelor și persistente după ce au fost întrerupte. Următorul articol oferă o prezentare generală a clasificării, factorilor de risc și opțiunilor de tratament pentru diskinezie tardivă.
TD trebuie diferențiat de tulburările de mișcare acută declanșate de neuroleptice care sunt rezultatul direct al blocării receptorilor dopaminei D2 (Tabelul 1). TD sunt tulburări de mișcare coreice sau distonice predominante, inclusiv abateri distonice ale privirii, care sunt denumite crize oculogirice tardive. Atribuirea etiologică a acatisiei, mioclonului, a formelor de tremor, a ticurilor și a stereotipurilor ca induse de medicament este mai puțin ușoară. Este controversat dacă sindroamele Parkinson pot fi de fapt tardive după mulți ani de terapie neuroleptică.
În principiu, toate neurolepticele/antipsihoticele și antagoniștii receptorilor dopaminergici cu acțiune centrală (de exemplu, metoclopramida) utilizați ca antiemetici pot declanșa diskinezie tardivă. Quetiapina și clozapina sunt o excepție, pentru care riscul este probabil să fie neglijabil. Prin definiție, pacienții trebuie să fi fost tratați cu un antagonist al receptorilor dopaminei timp de cel puțin 3 luni. La persoanele în vârstă, expunerea de cel puțin o lună este criteriul. Au fost descrise cazuri individuale de apariție a TD după câteva doze unice de neuroleptice. TD apare adesea la scurt timp după ce terapia neuroleptică cronică a fost întreruptă. Criteriul este apariția în decurs de 4 săptămâni după întreruperea tratamentului cu antipsihotice orale sau în decurs de 8 săptămâni după întreruperea tratamentului cu neuroleptice. Apariția întârziată a TD poate fi explicată prin faptul că blocanții receptorilor de dopamină declanșează TD, pe de altă parte, au un efect simptomatic, supresiv, împotriva TD. Prin urmare, întreruperea substanței declanșatoare poate demonta problema. Rata de regresie a TD după ce a avut loc este probabil să fie scăzută, conform studiilor recente.
Epidemiologie și factori de risc
O serie de cazuri clinice din SUA a arătat că metoclopramida este a doua substanță cea mai frecventă responsabilă de TD după haloperidol. Cei afectați luaseră metoclopramidă din motive gastroenterologice (gastropareză, dispepsie, boală de reflux), în cea mai mare parte pe termen lung, în doze mari. Metoclopramida este un antagonist al receptorului D2 din grupul benzamidelor substituite (căruia îi aparține, de exemplu, amisulprida). Prin urmare, EMA a limitat durata utilizării continue a metoclopramidei la 5 zile din cauza riscului considerabil de TD. Riscul utilizării ocazionale de ex. în oprirea atacurilor de migrenă este clasificat ca scăzut. Cazurile individuale cu reacții adverse extrapiramidale acute (în special reacții distonice acute) sunt observate din nou și din nou. Metoclopramida este contraindicată în boala Parkinson datorită efectului său de blocare a receptorilor dopaminei. O terapie alternativă este domperidona, dar utilizarea sa este, de asemenea, limitată în timp, din cauza riscului de prelungire a intervalului QT.
Dischinezii clasice tardive
TD clasice afectează cel mai frecvent regiunea orobuccolinguală („diskinezie orobuccolinguală”). Factorii de risc demografici includ persoanele în vârstă și femeile. Fenomenologic, TD-urile clasice pot fi atribuite spectrului tulburărilor coreice. Spre deosebire de majoritatea celorlalte forme de coree, diskinezii apar mai degrabă stereotip, persistent repetitiv, uneori chiar ritmic („coreea ritmică”). Se produc mișcări complexe, repetitive, ale regiunii gurii, limbii și maxilarului. Spre deosebire de formele primare de coree, fruntea și regiunile ochiului sunt greu afectate. Înghițirea este, de obicei, cu greu afectată. Mișcările de flexie-extensie ale degetelor, mișcările de legănare ale trunchiului și diskinezie respiratorie sunt adesea asociate. Anticolinergicele duc la o intensificare a diskineziei clasice coreice tardive. Pacienții suferă adesea de alte tulburări de mișcare acută și/sau tardivă induse de neuroleptic în același timp (Tab. 1).
Distonii tardive
Distoniile tardive sunt mai puțin frecvente, dar sunt mai invalidante decât diskinezii clasice tardive. Factorii de risc demografici sunt vârsta mai mică și sexul masculin. Timpul mediu de expunere la neuroleptice este mai scurt decât cel al dischineziei clasice tardive. Distoniile tardive pot afecta orice parte a corpului, dar apar cel mai frecvent în regiunea craniocervicală, clasic ca retrocoli. Ca și în cazul distoniei primare, trucurile senzoriale („geste antagonistique”) sunt deseori eficiente. Mișcările pot fi dureroase.
Terapia dischineziei tardive
În 2007, o revizuire a Grupului Cochrane Schizophrenia, care a analizat peste 500 de studii randomizate privind tratamentul TD, a ajuns la concluzia că concluziile cu privire la eficacitatea uneia dintre substanțele examinate pot fi extrase din datele disponibile. Substanțele investigate până atunci au inclus benzodiazepine, beta-blocante, tetrabenazină și neuroleptice (reducere, întrerupere, înlocuire cu un alt neuroleptic, neuroleptice ca terapie simptomatică). În anii de după 2007, au urmat studii randomizate cu amantadină, levetirazetam, vitamina B6, piracetam și ginkgo, printre altele. Aceste studii au fost în mare parte mici și caracterizate prin deficiențe metodologice. În consecință, nu există dovezi de clasă 1 pentru eficacitate în TD pentru niciunul dintre studiile examinate. Într-o revizuire din 2013, Academia Americană de Neurologie a atribuit clonazepamului și ginkgo-ului nivelul de evidență B și tetrabenazina și amantadina la nivelul de evidență C.
Factorul și colegii săi au sugerat un algoritm clinic util pentru terapia simptomatică a TD: anticolinergicele ar trebui retrase, dacă este posibil, în TD clasic. Dacă TD persistă, terapia neuroleptică trebuie întreruptă dacă este posibil psihiatric. În caz contrar, ar trebui luată în considerare trecerea la clozapină sau quetiapină. Dacă TD clasic persistă, în cazul severității ușoare sau moderate trebuie luate în considerare următoarele substanțe: amantadină, propranolol, clonazepam, levetiracetam, vitamina B6 sau ginkgo. Tetrabenazina este medicamentul de alegere pentru TD severă sau neresponsarea la substanțe care ar trebui utilizate în primul rând pentru TD ușoară. În cazul distoniilor tardive, dacă simptomele sunt simptome distonice focale, trebuie luată în considerare toxina botulinică; în cazul formelor generalizate severe, trebuie luată în considerare stimularea profundă a creierului (în globus pallidus).
Singurele substanțe împotriva TD aprobate în Austria până acum au fost tiaprida și amantadina. Tiaprida este o benzamidă cu efect slab de blocare a receptorilor D2, dar dovezile sunt slabe. Din iunie, tetrabenazina a fost, de asemenea, aprobată pentru terapia simptomatică a TD.
Tetrabenazină
Tetrabenazina a fost dezvoltată în anii 1950 ca antipsihotic cu activitate asemănătoare reserpinei. Studiile clinice inițiale au arătat eficacitate antipsihotică. Dezvoltarea ulterioară ca antipsihotic a fost abandonată din cauza efectului mai puternic al substanțelor care blochează receptorii dopaminei, cum ar fi fenotiazinele. Un efect anticoreic a fost raportat pentru prima dată încă din 1960. Legându-se de transportorul de monoamină vezicular (VMAT2), tetrabenazina blochează transportul dopaminei și altor monoamine în veziculele presinaptice și astfel duce la epuizarea monoaminei în SNC (Fig. 1).
Un număr de studii randomizate și non-randomizate privind diferite tulburări de mișcare hiperkinetică sunt disponibile cu privire la eficacitatea tetrabenazinei. Un studiu al Huntington Study Group a condus la aprobarea în SUA ca fiind singura substanță anticoreata pentru boala Huntington. Pentru utilizare în TD, există date din 5 studii randomizate foarte mici, din studii mici ne-randomizate și din serii de cazuri mai mari. Primul studiu pe 6 pacienți, efectuat la Londra în 1971, cu o analiză orbită folosind material de film, a arătat dispariția totală a TD la 3 și îmbunătățirea la 2 pacienți. În 1999, un studiu randomizat unic orb a documentat o reducere semnificativă a rezultatului pe scara AIMS modificată folosind tetrabenazină la 20 de pacienți cu diskinezii induse de neuroleptic sau metoclopramidă utilizând înregistrări video. Durata medie a tratamentului cu tetrabenazină a fost de 20 de săptămâni. Îmbunătățirea obiectivă de 55% a fost de acord cu gradul subiectiv de îmbunătățire (aproximativ 60%).
Efectele secundare tipice ale tetrabenazinei sunt sedarea (aproximativ 30%), parkinsonismul (aproximativ 20%), depresia și acatisia (aproximativ 10% fiecare), iritabilitatea și insomnia (8% fiecare) și afecțiunile gastro-intestinale (aproximativ 5%). Efectele secundare, în special sedarea, se ameliorează rapid după reducerea dozei. Tetrabenazina este ușor controlabilă datorită timpului său de înjumătățire scurt. Cazurile individuale de sinucidere cu tetrabenazină trebuie luate în serios. Depresia severă și suiciditatea sunt, prin urmare, contraindicații pentru tetrabenazină.
Pe baza datelor din studiile disponibile, eficacitatea tetrabenazinei în TD pare să fie bună. Cu toate acestea, ar fi de dorit studii suplimentare randomizate. Componentele rapide, fazice (adică destul de coreice) ale hiperkineziei vor răspunde mai repede la terapie decât componentele tonice mai lente (distonie). 60% dintre cei tratați par să beneficieze de terapie pe termen lung și sunt încă sub tratament cu tetrabenazină după ani.