Factorii de transcripție STAT5 au un efect pozitiv asupra obezității în grăsimea brună -
Sună paradoxal și amintește de Star Wars: Grăsimea brună acționează împotriva grăsimii albe. Mai exact, țesutul adipos maro este un posibil punct de plecare în lupta împotriva obezității. În drumul către o terapie care ar putea folosi proprietățile pozitive ale țesutului adipos maro, cercetătorii de la Vetmeduni Viena au depistat acum cauzele moleculare cruciale.
Oamenii de știință descriu relațiile mecaniciste și genetice ale factorilor de transcripție STAT5 asupra proceselor metabolice ale grăsimii brune și efectul acestora asupra metabolismului mamiferelor în general.
Probleme de sănătate supraponderale și diabet de tip 2
Obezitatea și diabetul de tip 2 asociat ca o consecință negativă decisivă asupra sănătății, precum și riscul crescut asociat de cancer la persoanele supraponderale, reprezintă o problemă medicală și economică din ce în ce mai mare. Mai ales în perioadele de pandemie COVID-19, 2 diabetul s-a dovedit a fi critic negativ în ceea ce privește creșterea mortalității în rândul celor afectați.
Potrivit OMS (Organizația Mondială a Sănătății), 54% dintre adulții din Austria sunt supraponderali; dintre acestea, în jur de 20% sunt clasificate ca obezi (OMS, începând din 2016). În timp ce defectele genetice și endocrine sunt reduse ca număr, principala cauză a bolilor secundare se datorează scăderii exercițiilor fizice sau supraalimentării, ceea ce duce la excesul de calorii. Creșterea cheltuielilor de energie prin activarea termogenezei țesutului adipos maro este o abordare interesantă pentru a contracara obezitatea. Cu toate acestea, pentru a dezvolta terapii pe această bază, este important să înțelegem mecanismele moleculare care controlează funcțiile țesutului adipos brun.
Țesutul adipos maro crește consumul de energie
Spre deosebire de țesutul adipos alb, maro poate efectua termogeneza. Acest lucru se datorează densității mari a mitocondriilor și expresiei proteinei UCP1 (proteina de decuplare 1), care se află în membrana mitocondrială. Deoarece UCP1 are capacitatea de a decupla lanțul respirator mitocondrial de producția de ATP și astfel de a elibera energie sub formă de căldură, ceea ce duce la o creștere a consumului de energie. Grăsimea brună poate fi activată în principal în timpul stimulării la rece sau prin tratamentul cu agoniști β3-adrenergici. Stimularea cronică poate transforma, de asemenea, grăsimea albă în grăsime „asemănătoare cu maro” și exact acest lucru a fost studiat la Vetmeduni în cooperare cu diferite grupuri de lucru.
Prima dovadă a efectului termogen al STAT5
Unii membri ai căii de semnalizare centrală JAK (Janus kinase) -STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) au fost deja legați de reglarea țesutului adipos, dar cine activează sau dezactivează exact ce și cum nu a fost încă clarificat. Proteina STAT5, în special, este activă în timpul dezvoltării celulelor grase și este, de asemenea, un regulator important în metabolismul grăsimilor grăsimilor albe, lucru demonstrat în lucrările anterioare de grupurile de cercetare de la Vetmeduni Viena. Cu toate acestea, nu se știa încă dacă STAT5 este, de asemenea, important pentru funcția țesutului adipos maro termogen.
Ca parte a studiului lor prezentat în revista „Molecular Metabolism”, grupul de cercetare genomică a cancerului funcțional al lui Richard Moriggl de la Vetmeduni Viena a reușit să arate pentru prima dată că STAT5 este esențial pentru funcționalitatea și capacitatea de reacție mediată de adrenalină (β-adrenergică) a țesutului adipos termogen. . STAT5 joacă astfel un rol central în metabolismul lipidelor. Procesele mitocondriale ar putea fi elucidate în cooperare cu grupul de lucru al Elenei Pohl din Vetmeduni Viena.
STAT5 este necesar pentru menținerea temperaturii
Mai exact, cercetătorii au descoperit că șoarecii modificați genetic, cărora le lipsește în mod specific STAT5 în țesutul adipos, sunt mai sensibili la frig și mobilizarea lipidelor din țesutul adipos maro este blocată. În plus, respirația mitocondrială a adipocitelor brune diferențiate în primul rând fără STAT5 a fost redusă. „Am putut arăta că sensibilitatea crescută la stresul rece în deficitul STAT5 a fost asociată cu o expresie redusă a proteinei termogene cheie UCP1, în timp ce mobilizarea lipidică redusă s-a datorat unei activități reduse a căii de semnalizare β-adrenergice. În plus, este redusă transformarea țesutului adipos alb în țesut adipos maro după stimularea cronică β3-adrenergică, la șoarecii cărora nu le-a fost STAT5 în țesutul adipos, este redusă ”, spun primii doi autori Doris Kaltenecker și Katrin Spirk de la Institute for Animal Breeding and Genetics.
Inactivarea STAT5 ca o posibilă terapie pentru bolile metabolice
Prezentul studiu a furnizat primele dovezi că STAT5 este decisiv pentru reactivitatea β-adrenergică a țesutului adipos brun. STAT5 nu este important doar pentru mobilizarea acizilor grași liberi în țesut pentru a crește termogeneza și respirația mitocondrială, dar determină și capacitatea de „rumenire” indusă de β-adrenergică a grăsimii albe. Primii autori au spus: „Aceste noi perspective asupra cerințelor STAT5 pentru fiziologia grăsimii termogene și rolul său în metabolismul lipidic pot deschide calea pentru viitoare studii care examinează modul în care inactivarea STAT5 este legată de rezultatele bolilor metabolice cu obezitate ".
Mai ales atunci când se utilizează inhibitori STAT5 în cercetarea cancerului, a bolilor infecțioase sau a inflamației cronice, aceste descoperiri sunt de o importanță deosebită în cercetarea de bază la nivel translațional. Aceste cunoștințe fiziologice asupra proceselor metabolice complexe au o importanță centrală în ceea ce privește dezvoltarea de noi inhibitori JAK-STAT5 relevanți clinic, care sunt implementați la presiune ridicată în laboratorul lui Richard Moriggl.