Fenobarbital - Biologie

Pulbere albă, cristalină sau cristale incolore [1]

după administrarea

ușor solubil în apă: 1110 mg · l −1 (25 ° C) [2]

fenobarbital (denumire comercială originală: Luminal ®; Producător: Desitin) este un medicament din grupul de barbiturice introdus în 1912 și este utilizat în tratamentul epilepsiei, precum și în pregătirea pentru anestezie. A fost un ajutor de somn utilizat pe scară largă până în a doua jumătate a secolului XX. Fenobarbitalul este un comercializabile și prescriptibile Narcotice conform legii germane privind stupefiantele. Medicamentele care conțin până la 300 mg fenobarbital pe comprimat sau fiolă sunt, totuși, exceptate de la prevederile ordonanței din Legea privind narcoticele.

sinteză

Fenobarbitalul este produs de o reacție de condensare între ester dietilic al acidului etil fenil malonic și uree. [5]

Informații clinice

Domenii de aplicare (indicații)

  • epilepsie
    • Grand time
    • Impulsiv-De mici ori
    • Grand time-Protecție la De mici ori-Convulsii din copilărie
    • Status epilepticus (soluție injectabilă)
  • Pregătirea pentru anestezie (soluție injectabilă)

Fenobarbitalul nu este eficient în absențe sau în prevenirea și tratamentul crizelor febrile. Datorită riscurilor sale (dependență, otrăvire) și disponibilității de alternative (de exemplu benzodiazepine), niciun medicament finit care conține fenobarbital nu a fost aprobat ca somnifere din 1992.

Tipul și durata cererii

Comprimatele trebuie administrate în două doze divizate pe parcursul zilei. Tratamentul pentru epilepsie este de obicei un tratament pe termen lung. Dacă convulsiile sunt oprite brusc, atacurile pot reapărea cu o severitate crescută; contracararea acestui lucru este reducerea dozei. Cu utilizarea prelungită a fenobarbitalului există riscul dependenței.

Contraindicații (contraindicații)

Fenobarbitalul nu trebuie utilizat în:

  • Hipersensibilitate la fenobarbital sau la alte barbiturice
  • alcool acut, somnifere și otrăvire cu analgezice
  • Intoxicație prin stimulente sau medicamente psihotrope depresive

Fenobarbitalul trebuie administrat numai după o evaluare foarte atentă a raportului risc-beneficiu și sub supraveghere strictă

  • porfirie hepatică acută
  • probleme severe cu rinichii sau ficatul
  • afectarea severă a mușchilor cardiaci
  • Istoricul tulburărilor de dependență
  • Afectiuni respiratorii
  • O istorie a tulburărilor de dispoziție, inclusiv a membrilor familiei imediate
  • Conștiință afectată

Interacțiuni medicamentoase

Prin administrarea simultană a altor medicamente cu acțiune centrală (medicamente psihotrope, analgezice și somnifere, medicamente antialergice) și alcool, fenobarbitalul poate crește efectele și efectele lor secundare. Fenobarbitalul poate determina o formare crescută a enzimelor de rupere a medicamentelor (vezi inducerea enzimei), care descompun unele medicamente, de exemplu medicamente orale pentru inhibarea coagulării sângelui, corticoizi, lamotrigină, hormoni tiroidieni, doxiciclină, cloramfenicol, antimicotice azolice, griseofulvină sau oralăpastila) accelerează în ficat și duce astfel la o pierdere a eficacității. Tratamentul concomitent cu felbamat și fenobarbital poate crește concentrația sanguină a fenobarbitalului și poate scădea cea a felbamatului.

Se utilizează în timpul sarcinii și alăptării

Malformațiile sunt mai frecvente la copiii mamelor care au fost tratați cu fenobarbital în timpul sarcinii. Fenobarbitalul traversează bine placenta și poate fi utilizat numai în timpul sarcinii după o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu. Tratamentul cu fenobarbital poate duce la un deficit de acid folic, care favorizează malformațiile. Prin urmare, acidul folic trebuie administrat și înainte și în timpul sarcinii. Se recomandă monitorizarea dezvoltării copilului nenăscut cu ultrasunete și determinarea α-fetoproteinei. Au fost descrise simptome de sevraj la nou-născuții de mame tratate cu fenobarbital.

Fenobarbitalul se excretă în laptele matern. Concentrația în laptele matern este în jur de 10 până la 45% din concentrația de sânge matern. Femeile tratate cu doze mari de fenobarbital nu trebuie să alăpteze.

Grupuri speciale de pacienți

La pacienții cu ciroză hepatică, timpul de înjumătățire crește la 4-8 zile. Chiar și cu funcția renală afectată, eliminarea este întârziată considerabil, motiv pentru care poate fi necesară o ajustare a dozei.

Efecte adverse (efecte secundare)

Incidența generală a efectelor adverse la adulți este de aproximativ 23%. Efectele secundare grave care duc la întreruperea tratamentului apar în aproximativ 4% din cazuri. Următoarele reacții adverse sunt foarte frecvente (≥ 10%) de așteptat: calmare severă nedorită și oboseală (somnolență, oboseală, somnolență, timp de reacție prelungit), amețeli, cefalee, afectarea coordonării mișcărilor (ataxie), tulburări de judecată, confuzie, tulburări ale Funcția sexuală (scăderea libidoului, disfuncție erectilă (impotență)). Dimineața după doza de seară, efectele de depășire (concentrare afectată, oboseală reziduală) pot afecta timpul de reacție. Stările de excitare („reacții paradoxale” cu neliniște, agresivitate și confuzie) pot apărea adesea (1-10%) la copii și pacienți mai în vârstă. Cu utilizarea prelungită în doze mari, se poate dezvolta dependență. Cu întreruperea bruscă după utilizarea pe termen lung, pot apărea simptome de sevraj.

Intoxicație/supradozaj

Semnele de otrăvire sau supradozaj cu fenobarbital pot include amețeli, imobilitate mentală și fizică (stupoare), scăderea tensiunii arteriale, insuficiență renală, scăderea temperaturii corpului, vezicule ale pielii, tulburări ale mișcărilor ochilor (nistagmus), atenție scăzută, reflexe tendinoase slăbite, tulburări de reglare a echilibrului și coordonare a mișcării (ataxie) ), Somnolență (somnolență), somn, comă, respirație inadecvată (depresie respiratorie) și/sau șoc cu pupile inițial înguste și ulterior deschise larg.

Tratamentul supradozajului cu fenobarbital constă în stabilizare respiratorie și circulatorie, spălare gastrică (dacă este cazul), urmată de o monitorizare intensivă și, dacă este necesar, tratament în funcție de starea pacientului. Fenobarbitalul poate fi spălat din sânge (hemodializă, hemoperfuzie).

Proprietăți farmacologice

Mecanism de acțiune (farmacodinamică)

Fenobarbitalul este un puternic sedativ și ajutător la somn și acționează împotriva convulsiilor. Efectul este puternic dependent de doză și variază de la calmare la amortizare ușoară și somn până la anestezie.

Fenobarbitalul funcționează - ca și alți barbiturici - prin legarea la receptorul GABAA. GABA este principalul neurotransmițător inhibitor al sistemului nervos central (SNC) la mamifere. Situsul de legare pentru barbiturice pe receptorul GABAA diferă de situsurile de legare pentru GABA în sine și, de asemenea, de cel pentru benzodiazepine. La fel ca benzodiazepinele, barbituricele cresc efectul GABA asupra receptorului. Spre deosebire de benzodiazepine, totuși, acestea nu cresc probabilitatea ca receptorul GABAA să fie deschis, ci mai degrabă determină ca canalul să rămână deschis mai mult după ce GABA a fost legat. Barbituricele blochează, de asemenea, receptorii AMPA (un subset de receptori glutamat). Glutamatul este principalul neurotransmițător excitator din SNC. Această combinație de întărire a efectului inhibitor al GABA și blocarea efectului stimulator al glutamatului explică bine efectul supresiv al acestor medicamente.

Absorbție și distribuție în organism (farmacocinetică)

Asimilarea în organism după administrarea orală sau intramusculară este aproape completă. Concentrațiile maxime de fenobarbital în sânge sunt observate după 6-18 ore după administrarea orală și după 3-5 ore după administrarea intramusculară. Concentrațiile maxime în creier au fost măsurate după 20-60 de minute după administrarea intravenoasă. Pentru eficacitatea anticonvulsivantă sunt necesare concentrații de 15-25 μg/ml. Concentrațiile peste 40 μg/ml sunt considerate toxice. Timpul de înjumătățire plasmatică al fenobarbitalului depinde de vârstă, funcția ficatului și pH-ul urinei. Este vorba de 3-7 zile la nou-născuți, 3 zile la copii și 2-4 zile la adulți. Legarea de proteinele plasmatice este de 40 până la 60%.

Biodisponibilitate

Biodisponibilitatea unui medicament este u. A. determinată de proprietățile sale galenice și, prin urmare, este dependentă de produs. Luminal ® are o biodisponibilitate între 80 și 100%.

Metabolism (metabolism)

Fenobarbitalul este metabolizat în principal în ficat. O cale metabolică intermediară conduce prin cuplare la acidul glucuronic și excreția prin bilă. 10-40% se excretă nemodificat prin urină. Aproximativ 10-20% din medicament este excretat pe zi. Prin creșterea formării unor enzime care degradează medicamentele, cum ar fi citocromul P450 3A4, fenobarbitalul crește atât descompunerea sa proprie, cât și descompunerea altor medicamente.

toxicologie

LD50 la șoarece a fost determinat a fi 323 mg/kg (oral) și 234 mg/kg pentru administrare intraperitoneală. Datele corespunzătoare pentru șobolan au fost 660 și 190 mg/kg. La pisică a fost descris un LD50 de 175 mg/kg după administrare orală și 185 mg/kg după administrare intravenoasă la iepure.

Informatii suplimentare

poveste

Primul barbituric, barbital (Veronal ® ), a fost sintetizat în 1902 de Emil Fischer și Joseph von Mering (Bayer AG). Fischer a sintetizat o serie de substanțe similare până în 1904, inclusiv fenobarbital. Bayer a introdus fenobarbitalul sub denumirea comercială în 1912 Luminal ® ca ajutor de somn. În același an, Alfred Hauptmann a descris pentru prima dată efectele antiepileptice ale fenobarbitalului. [6] Contribuția sa la tratamentul epilepsiei este acum considerată a fi cea mai mare realizare științifică a sa. Din acest motiv, premiul Alfred Hauptmann pentru cercetarea epilepsiei a fost acordat din 1979.

Marca comercială Luminal ® a fost transferat de la Bayer la Desitin Arzneimittel GmbH pentru Germania și alte câteva țări în anii '90.

Schema luminală în național-socialism

Pe vremea național-socialismului, fenobarbitalul era folosit pentru uciderea țintită a persoanelor bolnave și cu dizabilități. Hermann Paul Nitsche a dezvoltat acest lucru în 1940 în sanatoriul Leipzig-Dosen Schema luminală, în care fenobarbitalul a fost injectat ușor supradozat de trei ori pe zi timp de câteva zile. În legătură cu malnutriția sistematică care are loc în același timp, acest lucru a dus rapid la moartea pacientului din cauza pneumoniei. Metoda uciderii nu a fost remarcabilă, deoarece administrarea de fenobarbital ca sedativ a fost o practică obișnuită. 60 de pacienți au fost uciși în această primă serie de experimente în zeci. Schema luminală a fost inițial folosit pentru a ucide aproximativ 5.000 de copii cu handicap în „eutanasierea” copiilor. În a doua fază a „eutanasiei” național-socialiste, Aktion Brandt, fenobarbitalul a fost de asemenea folosit pentru a ucide un număr mult mai mare de adulți. [A 8-a]

Sensul de azi

Fenobarbitalul este cel mai utilizat anticonvulsivant în țările în curs de dezvoltare. [9] Cu toate acestea, este încă utilizat frecvent în țările mai bogate [10], deși - cu excepția câtorva sindroame rare de epilepsie - este clasificat ca remediu pentru alegerea mai îndepărtată. Fenobarbitalul a fost adăugat pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății în 1977 de Organizația Mondială a Sănătății (OMS). [11]

Pe lângă bromura de potasiu, fenobarbitalul este considerat a fi prima alegere pentru tratarea animalelor cu convulsii. [12]

Ingredientul activ este adesea utilizat în sinucideri, inclusiv în sinuciderea în masă de către grupul religios Heaven’s Gate.

Marca comercială Luminal, care are acum aproape 100 de ani, este titlul:

  • o melodie a grupului electro suedez Covenant (albumul "Sequencer" 1996/97)
  • un roman din 1998 de Isabella Santacroce, publicat de Feltrinelli la Milano
  • un album din 2004 al duo-ului electro britanic Sounds From The Ground
  • un film din 2003 al regizorului italian Andrea Vecchiato („Cel mai bun film” la Festivalul de Film Independent Roma; muzică Michael Nyman)

și numele unuia postpunk-Case de discuri din Providence (Rhode Island).

Denumiri comerciale

Aphenylbarbit (CH), Luminaletten (D), Luminal (D, CH), Generics (D, CH)