Forumul medical elvețian - Efecte secundare ale terapiei MS bazate pe dovezi
DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2020.08365
Publicare: 25 martie 2020
Forumul elvețian Med. 2020; 20 (1314): 230-233
Dr. med. Nina Lutz a, Dr. med. Peter Steffen b, Dr. med. Luzia Nigg c
Afilieri keyboard_arrow_up keyboard_arrow_down
o clinică pentru medicină internă, Kantonsspital Winterthur; b medic de familie, Winterthur; c Clinica pentru Nefrologie, Kantonsspital Winterthur
fundal
Doza zilnică maximă de vitamina D administrată în latitudinile noastre este de 100 µg/zi sau 4000 UI/zi, care este considerată sigură chiar dacă a fost luată de ani de zile [1]. La pacienții cu malabsorbție pot fi necesare doze mai mari, dar necesită o monitorizare atentă pentru a evita toxicitatea. Simptomele intoxicației acute se bazează pe hipercalcemie și afectează mai multe sisteme de organe. Acestea variază de la confuzie, poliurie, polidipsie, pierderea poftei de mâncare, constipație la slăbiciune musculară și aritmii cardiace. Pot apărea complicații renale, cum ar fi insuficiența renală acută/cronică, nefrocalcinoza și nefrolitiaza. Intoxicația cu vitamina D se datorează în principal unui aport inadecvat de preparate cu vitamina D [2, 3]. Motivul pentru aceasta este rareori o preparare incorectă a alimentelor îmbogățite cu vitamina D (numai rapoarte individuale de caz). Toxicitatea datorată expunerii crescute la lumina soarelui nu apare datorită conversiei dependente de lumină în metaboliți inactivi [4].
De câțiva ani, un protocol de tratament cu doză ultra-mare de vitamina D dezvoltat de neurologul brazilian Cicero G. Coimbra a fost utilizat pentru boli autoimune precum scleroza multiplă, în special în străinătate. Baza pentru aceasta este presupunerea că există o rezistență genetică la vitamina D în bolile autoimune și că efectul imunomodulator al vitaminei D este redus. O terapie cu doze mari ar trebui să depășească această rezistență și să influențeze pozitiv boala. Terapia este controlată prin măsurători repetitive ale hormonului paratiroidian ca marker pentru rezistența la vitamina D. În plus, se recomandă o dietă cu conținut scăzut de calciu și o băutură de cel puțin 2,5 litri pe zi pentru a reduce efectele secundare. Eficacitatea și siguranța terapiei cu 35.000 UI vitamina D3 zilnic timp de șase luni au fost raportate până acum doar într-un studiu pilot fără grup de control la nouă pacienți cu psoriazis și 16 pacienți cu vitiligo [5].
Raport de caz
anamnese
Un pacient în vârstă de 39 de ani a fost trimis la spital de către medicul său de familie în noiembrie 2017 cu hipercalcemie simptomatică și insuficiență renală după ce a luat vitamina D în doză de 100.000 UI/zi timp de câteva luni. În 2011, pacientul a fost diagnosticat cu scleroză multiplă în primul rând progresivă, cu simptome care încep în jurul anului 2008. În aprilie 2017, a fost inițiată o terapie cu doză mare de vitamina D, în conformitate cu „Protocolul Coimbra” pentru această boală. A fost îngrijit de un medic de protocol din Germania.
În plus, pacientul poartă gena MEN-1 și, prin urmare, este verificat în mod regulat endocrinologic. În acest context, el a avut anterior valori ușor crescute ale hormonului paratiroidian (PTH), dar întotdeauna valori normale ale calciului seric, astfel încât o paratiroidectomie nu era încă necesară.
Pacientul s-a plâns de poliurie, crescând oboseala cu nevoia crescută de somn și ușoară constipație ca simptome.
Inițial după ce medicul de familie a determinat hipercalcemia și insuficiența renală, s-a încercat o încercare de tratament ambulatoriu cu aport crescut de lichide, diuretice cu bulion și buclă. În cazul unui nivel ridicat de calciu și al creșterii creatininei, pacientul a fost repartizat la tratament internat.
Constatări la internarea în spital
Starea pacientului a arătat un model de mers atactic spastic, cu tetrapareză accentuând picioarele în contextul sclerozei multiple. În caz contrar, nu ar putea fi obiectivate nicio anomalie somatică.
Ca și în cazul medicului de familie, a existat o valoare crescută a calciului de 3,0 mmol/l (corectată pentru albumină, norma 2.1-2,55 mmol/l) cu o valoare anterioară maximă de 3,87 mmol/l, calciu ionizat a fost 1, 45 mmol/l (normal 1,1-1,3 mmol), creatinina a fost de 185 µmol/l (valoarea anterioară maximă de la medicul de familie 266 µmol/l). 25-OH vitamina D a fost de 1742 nmol/l (norma până la 125 nmol/l sau 50 µg/l) în intervalul toxic. Fosfatul a fost de 0,8 mmol/l (standard 0,74-1,52 mmol/l) în intervalul de referință. PTH nu a fost suprimat și a fost de 96 ng/l (norma 15-68 ng/l) (Fig. 1).
ecran complet Ilustrația 1: Cursul concentrației de creatinină (scară stângă) și calciu (scară dreaptă).
În urină a existat hipercalciurie marcată cu un raport calciu/creatinină de 0,64 mmol/mmol (norma 0,01-0,57 mmol/mmol).
La internare în spital, ecografia a arătat rinichi de dimensiuni normale fără nefrolitiază, fără obstrucție la ieșire și fără semne de nefrocalcinoză medulară.
diagnostic
Luate împreună, am presupus intoxicația cu vitamina D cu hipercalcemie consecutivă, care a rezultat din deshidratarea rezultată în contextul diabetului insipid renal indus de hipercalcemie și posibil și din precipitarea intratubulară a cristalelor de oxalat de calciu și fosfat de calciu până la insuficiența renală acută AKI 2 conform KDIGO 2 („Boala renală: îmbunătățirea rezultatului global”). În prima sa ecografie, medicul de familie găsise și nefrocalcinoză medulară, pe care nu o mai găseam când am intrat în spital. Concentrația crescută de PTH a fost interpretată ca hiperparatiroidism primar ușor, cu o mutație MEN-1 cunoscută. Datorită acestei boli genetice, nu s-a suprimat PTH, așa cum s-ar fi așteptat altfel în hipercalcemie în această măsură din cauza unui supradozaj cu vitamina D. O determinare a PTHrP (pentru a exclude o geneză paraneoplazică) sau 1,25-OH-vitamina D3 (dovezi ale unei conversii crescute în forma activă a vitaminei D, așa cum apare în bolile granulomatoase, cum ar fi sarcoidul) s-a bazat pe anamneza clară. s-a abținut de la aportul excesiv de vitamina D.
terapie și progres
Ca efect secundar al scăderii calciului, pacientul a experimentat o creștere foarte dureroasă a spasticității musculare, care s-a datorat atât medicamentelor (calcitonină, bifosfonat), cât și scăderii calciului în sine.
Am văzut o poliurie vizibilă la începutul spitalizării de aproximativ 5 litri pe zi din cauza hipercalciuriei. A revenit rapid la normal după o scădere a calciului seric, a coeficientului de calciu/creatinină din urină și după o reducere a aportului de lichide.
După atingerea normocalcemiei, îngrijirea a fost preluată de medicul de familie. În cursul tratamentului, calciul a crescut din nou până la maximum 2,94 mmol/l. Acest lucru era de așteptat din cauza perioadei de înjumătățire lungă a vitaminei D. Medicul de familie a administrat din nou zolendronat la sfârșitul lunii decembrie 2017, la o lună după prima doză.
La patru luni după măsurarea inițială, vitamina D 25-OH a fost de 283 nmol/l. În cele mai recente măsurători efectuate de medicul de familie din mai 2019, concentrația a fost normalizată, dar la 138 nmol/l era încă în intervalul normal superior (N: 50-150 nmol/l). Calciul seric a fost, de asemenea, în domeniul de referință.
discuţie
Intoxicația cu vitamina D este o complicație care poate pune viața în pericol și se datorează aproape întotdeauna unui aport excesiv de suplimente de vitamina D.
De obicei, ficatul este depozitul de vitamina D al organismului. Dacă aportul de vitamina D este foarte mare, o mare parte din excesul de vitamina D este stocat în țesutul adipos. În cazul depozitelor de grăsimi saturate după câteva luni de administrare, ca în cazul descris, trebuie să se presupună un timp de înjumătățire mult mai lung decât cel obișnuit de două până la trei săptămâni. Acest lucru explică creșterea reînnoită a calciului seric după părăsirea spitalului și, de asemenea, scăderea foarte lentă a nivelului de vitamina D pe parcursul mai multor luni după internare.
Spre deosebire de 1,25 (OH) -vitamina D, vitamina D are doar o afinitate scăzută pentru receptorul vitaminei D. Cu toate acestea, la niveluri serice foarte ridicate, poate duce la hipercalcemie prin activarea directă a receptorului de vitamina D și prin deplasarea 1,25 (OH) -vitaminei D din proteina care leagă vitamina D [3].
În tabelul 1 am rezumat opțiunile terapeutice pentru tratarea hipercalcemiei. Aceasta nu include tratamentul cauzei hipercalcemiei sau a aportului profund de calciu peroral.
| Tabelul 1: Opțiuni de terapie pentru hipercalcemie. | ||||
| Debutul acțiunii | Mecanism de acțiune | restricții | ||
| Soluție izotonică de NaCl | După câteva ore | Creșterea excreției de calciu prin rinichi prin creșterea fluxului tubular. Corectarea epuizării volumului | Riscul de hipervolemie la pacienții cu insuficiență cardiacă și insuficiență renală severă | |
| Inel diuretic | După câteva ore | Inhibarea reabsorbției tubulare a calciului prin inhibarea canalului NKCC2 în bucla Henlé | Numai la pacienții cu hipervolemie sub administrare de soluție izotonică de NaCl Efecte secundare potențiale: tulburări electrolitice, agravarea deshidratării | |
| Bifosfonați IV. | După 2–4 zile | Inhibarea eliberării calciului din oase Efect mai puternic de scădere a calciului decât soluția izotonică de NaCl și calcitonină | Contraindicație pentru insuficiența renală cu activitate a-hidroxilazei eGFR, scăderea absorbției calciului. Efect bun în special în bolile granulomatoase/limfoame cu formare crescută de 1,25- (OH) -vitamina-D | Efecte secundare steroizi |
| Calcimimetice | După 2-3 zile | Scăderea PTH prin creșterea sensibilității la calciu a receptorului de detectare a calciului a glandei paratiroide | Aprobare numai pentru carcinomul paratiroidian și hiperparatiroidismul secundar cu insuficiență renală care necesită dializă, altfel „utilizare în afara etichetei” | |
| Hemodializa Dializa peritoneală | După câteva ore Dializa peritoneală durează puțin mai mult | Eliminarea extracorporală a calciului | Numai în caz de insuficiență renală foarte severă sau insuficiență cardiacă dacă se poate administra un volum insuficient sau hipercalcemie simptomatică foarte severă, care nu răspunde la alte măsuri. Efect secundar: complicații asociate cateterului | |
Mutația MEN 1 cu hiperparatiroidism primar poate să fi contribuit la severitatea hipercalcemiei și insuficienței renale la pacientul nostru, chiar dacă calciul seric era normal înainte de începerea terapiei cu vitamina D.
Abordările terapeutice mai noi, cum ar fi „Protocolul Coimbra” pentru SM, trebuie privite în mod critic din cauza posibilelor efecte secundare grave. Este esențială monitorizarea atentă a electroliților și a funcției rinichilor. În mod ideal, o astfel de terapie ar trebui testată în studii mai mari, randomizate.
Pacientul ne-a rugat să explicăm punctul său de vedere aici. El are o mulțime de contacte cu alți pacienți cu SM și știe din rapoartele experienței că ocrelizumab, singura terapie bazată pe dovezi aprobată în Elveția pentru SM în primul rând progresivă, are și efecte secundare potențial grave. El ar dori să menționeze că știe despre pacienții cu SM prin intermediul „rețelelor sociale” care au efectuat terapia cu doze mari de vitamina D și care au beneficiat subiectiv în ceea ce privește simptomele. Nu au avut efecte secundare la fel de grave ca el însuși. Pacientul nostru a experimentat o îmbunătățire semnificativă a simptomelor sale musculare în timpul terapiei cu doze mari de vitamina D, a reușit să meargă mai bine și să-și facă antrenamentele de fitness.
Cel mai important lucru pentru practică
• Terapia cu doze foarte mari cu vitamina D timp de câteva luni poate duce la intoxicație pe termen lung cu vitamina D, cu hipercalcemie persistentă și insuficiență renală (revizuiri suplimentare ale cazurilor în [6, 7]).
• La pacienții cu poliurie nou dezvoltată, polidipsie, oboseală severă, modificări cognitive și afecțiuni gastro-intestinale, cum ar fi greață și constipație, hipercalcemie și, în consecință, insuficiența renală trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial.
• Dacă hipercalcemia nu este clară, vă recomandăm să întrebați pacientul despre administrarea unor cantități foarte mari de vitamina D, deoarece această terapie este publicată în prezent în cărți și „social media” și are loc adesea fără prescripția medicului.
• - Pacienții cu SM și alți pacienți cu boli autoimune trebuie sfătuiți împotriva terapiei cu doze ultra-mari de vitamina D, deoarece nu există dovezi că este utilă și există riscul de insuficiență renală acută și potențial cronică.
• Dacă un pacient este supus unei doze mari de vitamina D, contrar sfaturilor medicului, este importantă monitorizarea atentă a calciului seric și a calciuriei, precum și informațiile despre simptomele hipercalcemiei, cum ar fi poliuria, sete, oboseală și constipație.
Declarație de divulgare
Autorii nu au declarat nicio legătură financiară sau personală în legătură cu această postare.
credite
Adresa de corespondenta
Dr. med. Nina Lutz
Clinica pentru Boli Infecțioase și Igiena Spitalului
Spitalul Universitar din Zurich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
nina.lutz [at] usz.ch
literatură
2 Sharma LK, Dutta D, Sharma N, Gadpayle AK. Problema în creștere a hipervitaminozei subclinice și evidente D în India: o experiență instituțională și o revizuire. Nutriție. 2017; 34: 76-81.
3 Wani M, Wani I, Banday K, Ashraf M. Cealaltă parte a terapiei cu vitamina D: o serie de cazuri de leziuni renale acute datorate intoxicației cu vitamina D legate de malpraxis. Clin Nephrol. 2016; 86 (11): 236-41.
5 Finamor D, Sinigaglia-Coimbra R, Neves LC, Gutierrez M, Silva JJ, Torres LD și colab. Un studiu pilot care a evaluat efectul administrării prelungite a dozelor zilnice mari de vitamina D asupra evoluției clinice a vitiligo și psoriazisului. Dermatoendocrinol. 2013; 5 (1): 222-34.
6 Frei A, Kistler AD. Supravestit). Forumul elvețian Med. 2018; 18 (43): 885-8.
7 Beglinger C, KimMJ, TsinalisD, Enzler-TschudyA, Jung K și colab. Când YouTube știe totul mai bine ... Swiss Med Forum. 2018; 18 (39): 796-9.
Publicat sub licența drepturilor de autor
„Atribuire - necomercială - Fără derivate 4.0”.
Nicio reutilizare comercială fără permisiune.
A se vedea: emh.ch/en/emh/rights-and-licences/