Funcția biliară și medicinescențele sale de reglare

Raoul Poupon *, Nicolas Chignard, Olivier Rosmorduc, Véronique Barbu și Chantal Housset *

sale

Inserm U.402 și Departamentul de Hepato-gastroenterologie, Facultatea de Medicină Saint-Antoine, Universitatea Pierre și Marie Curie, Paris 6, 27, rue Chaligny, 75571 Paris Cedex 12, Franța

Transportoare hepatobiliare

Amplasarea principalilor transportatori hepatobiliari. În hepatocite, acești transportori sunt localizați, pe de o parte, în membrana sinusoidală (NTCP: Na + -taurocolat polipeptidă cotransportantă; OATP: polipeptide transportoare de anioni organici) și, pe de altă parte, în membrana canaliculară, unde asigurați exportul de acizi biliari (AB-) și alți compuși în spațiul canalicular (în roz). BSEP: pompă de export de sare biliară; MDR1: glicoproteină P cu rezistență la multe medicamente-1; MRP2: proteina 2 asociată multirezistenței; MDR3: glicoproteină-3-rezistență-multidrog; ABCG5: casetă care leagă ATP, sub-familia G (ALB), membrul 5 (sterolin 1); ABCG8: casetă care leagă ATP, sub-familia G (WHITE), membrul 8 (sterolin 2); FIC1: colestază intrahepatică familială 1; PE: fosfatidiletanolamină; PS: fosfatidilserină; OC +: cationi organici; PL: fosfolipide; OA-: anioni organici; GSH: glutation. Doar membrana apicală a colangiocitelor, care delimitează lumenul căii biliare, este prezentată (în verde). AE2: anion schimbător izoformă 2; ASBT: transportor apical de sare biliară dependent de sodiu; CFTR: regulator al conductanței transmembranare a fibrozei chistice.

Toate aceste proteine, exprimate în mod constitutiv de hepatocite sau colangiocite, sunt supuse reglării, în special transcripționale, sub controlul receptorilor nucleari ai căror liganzi sunt acizi biliari, oxisteroli, vitamina A și derivații săi și xenobiotice.

Reglarea de către receptorii nucleari

Principalii receptori nucleari implicați în homeostazia colesterolului și a acizilor biliari și în eliminarea xenobioticelor sunt FXR (receptorul farnesoid X), PXR (receptorul Pregan X), izolat la șoareci, al cărui om omolog este SXR (steroidul) și receptorul xenobiotic), CAR (receptorul constitutiv al androstanului) și LXR alfa și beta (receptorul ficatului X) [2].

Liganzii FXR sunt acizi biliari, în special acidul chenodeoxicolic. Figura 2 schematizează rolul FXR în homeostazia acidului biliar. Legarea FXR de ligandul său duce la o scădere a expresiei NTCP și a CYP7A1 și CYP8B1, care codifică respectiv 7alfa- și 12alfa-hidroxilază responsabile, în hepatocite, de sinteza acizilor biliari din colesterol. FXR determină, de asemenea, transcrierea crescută a genelor care codifică proteinele BSEP, MRP2 și MDR3. FXR este, prin urmare, un regulator major al concentrației intrahepatocitare a acizilor biliari. Funcția FXR ar putea fi clarificată folosind șoareci a căror genă care codifică acest factor de transcripție a fost invalidată. La acești șoareci există o acumulare de acizi biliari în ficat și în sânge. Această acumulare devine mai accentuată odată cu înaintarea în vârstă și duce treptat la afectarea ficatului, care devine severă dacă șoarecii primesc o dietă îmbogățită cu acid colic [3].

Reglarea homeostaziei biliare de către receptorul nuclear FXR. În hepatocit, legarea FXR la ligandul său, acidul biliar (AB), duce la reglarea descendentă a NTCP (Na + -taurocolat cotransportant polipeptidă) și CYP7A1 și CYP8B1, enzime responsabile de sinteza acizilor biliari din colesterol și reglarea transcripțională pozitivă a BSEP (pompă de export de sare biliară). În enterocit, legarea FXR de acidul biliar (AB) duce la o reglare transcripțională pozitivă a IBABP (proteina de legare a acidului biliar ileal), partener intracitoplamic al ASBT (transportor de sare biliară dependentă de apical-sodiu), necesar absorbției intestinale a acizi biliari prin ASBT. Rezultatul reglării de către FXR este deci o scădere a acumulării de acizi biliari în hepatocit și în lumenul intestinal.

SXR/PXR, pe de altă parte, au ca principali liganzi anumite xenobiotice, în special rifampicina și acizii biliari hidrofobi, cum ar fi litocolatul. Principalele gene țintă ale PXR sunt CYP3A4 și MRP2. CYP3A4 este responsabil pentru hidroxilarea - și, prin urmare, eliminarea - acizilor biliari hidrofobi. Șoarecii cu o genă PXR cu dizabilități nu sunt capabili să metabolizeze multe medicamente și dezvoltă leziuni hepatice severe din cauza eșecului de detoxifiere a acidului litocolic. PXR, ca și FXR, joacă, prin urmare, un rol fiziologic de protecție împotriva excesului de acizi biliari din celulele hepatice [4, 5].

În ceea ce privește CAR, este un receptor de xenobiotice ale cărui funcții principale sunt de a regla metabolismul bilirubinei și xenobiotice. Principalele gene țintă ale hepatocitelor CAR sunt cele care codifică citocromii P450, 2B, 2C, 3A și 4A. CAR induce, de asemenea, expresia tuturor proteinelor implicate în eliminarea bilirubinei. CAR este activat de niveluri ridicate de bilirubină intrahepatocitară. Cu alte cuvinte, bilirubina își induce propria clearance. Inducerea citocromului P450 de către CAR este, în principiu, un răspuns protector la anumite xenobiotice [5].

În cele din urmă, LXR constituie o clasă de receptori nucleari activați de oxisteroli. LXR alfa și beta reglează expresia genelor implicate în homeostazia lipidelor. LXR se exprimă nu numai în ficat, ci și în alte țesuturi, în special în macrofage, unde oxisteroli sunt prezenți datorită internalizării lipoproteinelor oxidate cu densitate mică (LDL) sau producției in situ din colesterol. Genele ficatului țintă ale LXR sunt CYP7A1, ABCG5, ABCG8 (factori implicați în transportul colesterolului de la hepatocit la canalicul, în reglarea absorbției digestive a colesterolului și în efluxul de colesterol din macrofage). Șoarecii a căror genă LXR a fost invalidată (LXR alfa și LXR beta), în care ficatul acumulează colesterol, pot dezvolta ciroză printr-un mecanism încă slab înțeles [6].