Genele cu greutate în obezitate - Spectrul științei
Obezitate: gene cu greutate
Persoanele grase sunt necontrolate, nedisciplinate și leneșe - acestea sunt prejudecăți obișnuite împotriva persoanelor obeze. A fi gras nu numai că se dovedește adesea a fi un obstacol atunci când caută un partener și un loc de muncă, unii profesori consideră, de asemenea, că copiii corpulenți sunt ineficienți și, în general, copiii supraponderali sunt de obicei învinuiți pentru plenitudinea lor. Mână pe inimă, nu te-ai gândit vreodată că vecinul tău dolofan ar trebui să meargă la cumpărături cu bicicleta în loc să se urce mereu în mașină?
Dar nu este atât de simplu. Pentru că, chiar dacă obiceiurile alimentare și activitatea fizică ne afectează greutatea corporală, acești factori nu sunt totul. Indiferent dacă suntem grase sau subțiri este într-o anumită măsură firesc pentru noi, așa cum au arătat numeroase studii. În consecință, structura noastră genetică influențează, printre altele, cât de bine absoarbe și metabolizează fiecare dintre noi nutrienții din intestin. Albert Stunkard de la Universitatea din Pennsylvania din Philadelphia a furnizat prima dovadă științifică a acestui lucru în 1986. Psihiatrul a evaluat dosarele copiilor danezi adoptați - toți cu vârsta de aproximativ 20 de ani în momentul sondajului. Colectarea extinsă de date medicale conținea nu numai informații precise despre înălțimea și greutatea adoptaților, ci și părinții lor nativi și cuplurile cu care au crescut. Faptele vorbesc de la sine: părinții născuți ai adolescenților subțiri erau considerabil mai subțiri decât cei ai oamenilor normali sau chiar supraponderali. Cu toate acestea, nu s-a putut stabili o legătură cu figura părinților adoptivi fără legătură.
Patru ani mai târziu, psihiatrul american a observat ceva similar la gemenii identici. Cuplurile erau izbitor de asemănătoare în greutate - chiar dacă fuseseră separate la scurt timp după naștere. Prin urmare, genomul nostru are o influență mult mai puternică asupra plenitudinii corpului decât mediul înconjurător. Oamenii de știință de astăzi presupun că genele reprezintă 50-70% din varianța greutății corporale. Ele par chiar să stabilească modul în care grăsimea este distribuită în corpul nostru, indiferent dacă avem tendința de a o alimenta pe stomac sau de a ne extinde pe șolduri, fese și coapse.
Dar unde este ADN-ul nostru care ascunde moștenirea? Există, poate, chiar și o singură genă care creează kilograme în plus? De fapt, în 1994, oamenii de știință au descoperit un astfel de factor genetic - la rozătoare extrem de masive. Din întâmplare, cercetătorii au dat peste un șoarece de laborator încă de la începutul anilor 1950, care trăia până la denumirea de „mașină de mâncat” și, prin urmare, era foarte gras. Mutantul, care a fost crescut în continuare într-un mod țintit, a suferit, de asemenea, de niveluri slabe de lipide din sânge și a avut tendința de a dezvolta diabet de vârstă fragedă - la fel ca persoanele supraponderale.
Geneticianul american Jeffrey Friedman și echipa sa de la Universitatea Rockefeller din New York au descoperit o mutație genică la aceste rozătoare la mijlocul anilor '90. Acesta a codificat un manual de construcție modificat pentru un hormon pe care cercetătorii l-au numit leptină - derivat din cuvântul grecesc leptos pentru „slab”. S-a dovedit că hormonul este responsabil pentru senzația de sațietate și reglează în acest fel consumul de alimente. Dacă lipsește, animalele mănâncă permanent în exces.
Echipa lui Friedman a descoperit, de asemenea, leptina în organismul uman. Ca și în cazul rozătoarelor, pierderea acestuia duce la o abundență enormă la specia noastră. De exemplu, cu doi copii pakistanezi al căror sânge s-a dovedit a fi complet lipsit de leptină din cauza unei mutații genetice. Amândoi erau în permanență flămânzi; băiatul cântărea deja 42 de kilograme la vârsta de trei ani, vărul său de opt ani cântărea 94.
Cât de important este hormonul pentru un comportament alimentar normal s-a arătat atunci când medicii le-au administrat leptină modificată genetic copiilor. În scurt timp, amândoi au fost mulțumiți de o cantitate drastic redusă de alimente și au pierdut în greutate considerabil - fără să le fie foame. Șoarecii plinuți, de asemenea, au slăbit într-un mod foarte similar după administrarea de leptină. Euforia despre presupusul medicament miracol al dietei a fost inițial mare, dar deziluzia a urmat pe picior: pentru majoritatea persoanelor obeze, leptina administrată în scop terapeutic este în mare măsură ineficientă. Darul său ajută doar persoanele al căror corp nu poate produce hormonul în sine. Astfel de mutații ale genei leptinei sunt extrem de rare, totuși: oamenii de știință au descoperit doar aproximativ două duzini de oameni din întreaga lume în care producția hormonului este complet paralizată.
Dar există și alte gene importante - în primul rând machiajul genetic pentru receptorul melanocortinei-4 sau MC4R pe scurt. Această proteină se găsește în hipotalamus, printre altele, unde ajută la transmiterea unui semnal de saturație - și astfel ne împiedică să ne umplem necontrolat. Persoanele care pierd acest control au mai mult pofta de mâncare și tind să fie supraponderale. Mutațiile genei MC4R sunt mult mai frecvente decât cele din factorul de moștenire a leptinei. Johannes Hebebrand (Co-autor al acestui articol, d. roșu.) și grupul său de lucru de la Universitățile din Marburg și Essen au căutat ADN-ul copiilor și adolescenților obezi pentru modificări ale genei MC4R. S-a dovedit că a fost mutat în două la sută dintre cei examinați. În eșantioanele din alte țări, proporția a fost de până la șase procente.
Și mai mult: la aproape un procent din totalul persoanelor grav supraponderale din Germania, o mutație genică se află într-un loc foarte specific. Statistic, astfel de erori reprezintă aproximativ 13 kilograme în plus pentru bărbați la vârsta adultă, comparativ cu media, femeile transportă chiar și 28 de kilograme de balast suplimentar.
Cu toate acestea, nu toate modificările genei MC4R au un impact atât de mare. În alte variante este doar în intervalul de unu până la două kilograme. O secvență genetică modificată în afara așa-numitei zone de codificare, care poartă instrucțiunile reale de construcție pentru receptor, arată un efect asupra ordinii de doar câteva sute de grame. În acest caz, este un polimorfism nucleotidic unic sau SNP (pronunțat snip). Este schimbată doar o singură pereche de baze în catena ADN, ceea ce nu este atât de rar. Astfel de SNP-uri sunt considerate a fi variante ale genomului, dar în cazuri individuale au cu siguranță un efect asupra purtătorului lor - de exemplu asupra greutății lor. În cazul genei MC4R, grupul de lucru al Hebebrand a descoperit chiar și o variantă în 2004 care asigură că aproximativ patru la sută din populație transportă cu aproximativ o kilo și jumătate mai ușor decât alte persoane. Modificările acestei gene pot duce, în consecință, la apetitul excesiv sau scăzut - în funcție de funcția receptorului deteriorată sau îmbunătățită.
Nu există gene de îngrășare
Aici cel târziu devine clar: căutarea unei singure gene de îngrășare pe care o putem învinui pentru kilogramele noastre în plus este inactivă. În marea majoritate a cazurilor, cheia greutății cu siguranță nu rezidă în mutația unui factor genetic specific. Mai degrabă, un număr mare de abateri individuale în genom ar trebui să ne modeleze în general figura. Experții vorbesc despre un efect poligenic.
Încurajați de aceste cunoștințe, noi și alți cercetători din întreaga lume am început să căutăm SNP-urile relevante. Până în prezent, au fost identificate 32 de regiuni din genom în care variantele genetice își exercită influența asupra greutății noastre - doar 18 dintre aceste secțiuni au fost descoperite în 2010. Un proiect internațional de cercetare și-a stabilit sarcina de a analiza și analiza genomul a aproape 125.000 de persoane. pentru a verifica rezultatele pe cât mai mulți subiecți. Experții consideră că există cel puțin 100 de gene care modelează curbele corpului nostru în diferite moduri. Cu toate acestea, pentru a le identifica, avem nevoie de numere de cazuri și mai mari.
Un reprezentant proeminent este așa-numita genă FTO (din engleză Fat Mass and Obesity Associated), care a provocat destul de agitație în 2007 din întâmplare. Oamenii de știință conduși de Timothy Frayling de la Peninsula Medical School din Exeter (Marea Britanie) căutau de fapt variante genetice care să fie responsabile de riscul de diabet la adulți. Pe cromozomul numărul 16 - chiar în gena care a fost botezată ulterior FTO - au identificat mai multe variante care erau mult mai frecvente la persoanele cu diabet decât la persoanele sănătoase. După o investigație detaliată, s-a dovedit că aceste soiuri genetice cauzează doar indirect diabetul cu debut la adulți: mai degrabă, ele cresc în mod direct riscul de obezitate; Persoanele supraponderale sunt predispuse la diabet.
Datorită unei variații a FTO singur, greutatea corporală poate crește cu până la 1,4 kilograme; Dacă purtați versiunea corespunzătoare în ambele gene, efectul se ridică chiar la aproape trei kilograme. În plus, variantele de îngrășare sunt destul de frecvente: fiecare al șaselea european le moștenește de la ambii părinți - și, prin urmare, prezintă un risc de obezitate cu 70% mai mare. Chiar și fiecare secundă dintre noi are una dintre aceste variante genetice și trăiește cu un risc crescut de 30 la sută de a obține grăsime. Efectul varietății FTO cu greutate poate fi văzut la copii încă de la vârsta de șapte ani.
Desigur, doar trei kilograme în plus nu te îngrașă; cel mult provoacă ciupirea blugilor subțiri la modă. Și ce efecte drastice ar trebui să aibă versiunile genetice care cresc greutatea cu doar câteva kilograme sau chiar cu câteva sute de grame? Dar nu ar trebui să subestimați suma efectelor individuale: la fel ca un contabil meticulos, corpul nostru pare să adune toate efectele pozitive și negative ale compoziției sale genetice - și astfel ajunge la greutatea țintă individuală.
Un experiment din 2007 a arătat cum corpul aderă exact la „valoarea țintă” a acestuia. Medicul Frederik Nyström și echipa sa de la Universitatea Linköping din Suedia au cerut 18 voluntari - șase femei și doisprezece bărbați - să mănânce în exces în scopuri științifice . Ar trebui să consume în jur de 6000 de kilocalorii pe zi, jumătate dintre ele sub formă de junk food și să facă mișcare cât mai puțin posibil. Lucrul uimitor a fost cât de diferit au reacționat persoanele testate la dieta cu grăsimi: un bărbat s-a îngrășat atât de repede încât a trebuit să oprească experimentul după două săptămâni. În acest scurt timp, el a pus 15 kilograme - limita maximă care a fost tolerată în experimente din motive etice.
Cu toate acestea, majoritatea subiecților testați, în special cei care aveau greutate normală sau chiar slăbiți înainte de începerea experimentului, nu s-au îngrășat aproape la fel de repede - și după încheierea experimentului, de asemenea, au slăbit rapid din nou fără niciun efort. De fapt, metabolismul lor părea să funcționeze la viteză maximă în timpul perioadelor de grăsime: subiecții au transpirat mai mult decât de obicei, iar corpul lor a produs mai multă căldură.
Dieterii cunosc așa-numitul efect yo-yo. Oricine pierde mult în greutate într-o perioadă scurtă de timp, se îngrașă din nou rapid. Un posibil motiv: dacă slăbești, fiziologic vorbind, nu vei ajunge în corpul unei persoane cu greutate normală. Studiile au arătat că, după o reducere semnificativă a greutății, metabolismul este paradoxal mai asemănător cu cel al unei persoane subțiri, înfometate - organismul poftește de fiecare calorie și începe din nou rapid în consecință.
Rezervor de gene necunoscut
Multe variante genetice care au o influență asupra greutății unui individ probabil nu sunt încă cunoscute. Până în prezent, în ciuda studiului la scară largă cu un total de 250.000 de persoane testate, se poate explica doar una până la două la sută din varianța indicelui de masă corporală (IMC). Dacă greutatea corporală este doar de 50% genetică, un număr considerabil de factori ereditari relevanți așteaptă să fie descoperiți.
Dar, după cum știm deja din alte boli complexe, cum ar fi cancerul, identificarea acestor factori este dificilă. Probabil că există o serie de versiuni genetice care au efect numai dacă o anumită variantă este prezentă într-o a doua genă. Acesta este denumit efect non-aditiv. Cu toate acestea, până acum, cercetătorii în domeniul obezității nu sunt conștienți de astfel de interacțiuni.
Cercetătorii sunt, de asemenea, în mare parte în întuneric, cu mecanismele din spatele efectelor variantelor nou descoperite. Și: cu cât mai multe gene au un efect asupra procesului general, cu atât problema devine mai dificilă - mai ales că interacțiunea genelor face parte dintr-o rețea complexă.
Exemplul leptinei menționat la început arată cât de complex este. Aparent, hormonul nu limitează neapărat apetitul și, prin urmare, aportul de alimente - sângele persoanelor obeze are chiar și o cantitate crescută de leptină. În general, cu cât este mai mare nivelul de leptină, cu atât este mai mare masa de grăsime a persoanei în cauză.
Nivelul ridicat de leptină la persoanele supraponderale poate fi deja o încercare a organismului de a reduce consumul de energie. Acest lucru ar putea explica de ce aportul suplimentar de hormon nu are ca rezultat reducerea sperată a aportului de alimente. Încercările companiilor farmaceutice de a trata obezitatea prin administrarea de leptină au eșuat în mare măsură. Sistemele celulare care primesc semnale de la receptorul de leptină pot să nu reacționeze în mod adecvat nici la persoanele supraponderale. Cei în cauză ar fi atunci rezistenți la cvasi-leptină.
Când metabolismul scade
Dar poate că există și un al treilea mecanism în spate: oamenii de știință presupun astăzi că leptina nu numai că controlează senzația de foame. Sarcina sa principală este aparent de a adapta corpul la foame. O scădere a nivelului de leptină - de exemplu, ca parte a unei diete de succes în care masa grasă scade - asigură că metabolismul încetinește atunci când organismul primește mai puține alimente.
De asemenea, se potrivește că anorexica tuturor oamenilor atrage adesea atenția cu niveluri extrem de scăzute de leptină. Cei afectați cu greu au grăsime și corpul lor este pregătit pentru înfometare. De fapt, lipsa leptinei la femeile extrem de subponderale previne menstruația. Se poate presupune că nivelul scăzut al hormonului foamei face mormăitul stomacului pacientului. Cu toate acestea, procesele supreme din sistemul nervos central par să asigure că acest semnal nu-și mai îndeplinește scopul. Mulți pacienți cu anorexie nervoasă au, de asemenea, o nevoie crescută, uneori aproape compulsivă de mișcare.
Este posibil să fie o formă de hiperactivitate indusă de foame, cunoscută și de alte persoane nevoiașe: există rapoarte ale prizonierilor de război că foamea i-a condus inițial la o activitate uimitoare - probabil o reacție a corpului pentru a găsi hrană și, astfel, pentru a supraviețui. a face backup.
Această hiperactivitate este declanșată și de nivelurile scăzute de leptină? Pentru a testa acest lucru, echipa Hebebrand a redus aportul alimentar al șobolanilor tineri la 60% din aportul normal de calorii pentru vârsta lor. Apoi am administrat leptina sau o soluție salină simplă rozătoarelor flămânde cu ajutorul unei mini-pompe implantate sub piele timp de o săptămână. În timp ce animalele care au primit leptină s-au comportat discret, cei din grupul de sare au fost mult mai mult pe bicicletele de alergare decât specificații bine hrăniți. De fapt, rata de mișcare a acestora a crescut cu aproximativ 350 la sută.
Alte studii efectuate la pacienții cu anorexie au arătat că cu cât nivelul lor de leptină este mai mic, cu atât femeile erau mai neliniștite. Prin urmare, putem presupune că neliniștea puternică a multor afectați se datorează cel puțin parțial nivelului scăzut de leptină. Dovada finală este încă în așteptare.
Având în vedere mulți factori, parțial încă necunoscuți, care ne modelează figura, perspectivele terapiei pentru persoanele supraponderale sunt în prezent destul de sumbre. Ipoteza valorii țintă fizice explică de ce dietele convenționale funcționează de obicei slab - cel puțin nu pe termen lung. Puțini oameni reușesc să-și schimbe obiceiurile alimentare atât de radical încât încearcă succesul pe termen lung. De asemenea, suntem departe de tratamentul eficient al medicamentelor pentru persoanele obeze; singurul medicament aprobat în Germania - ingredientul activ orlistat - reduce greutatea doar cu o medie de două până la trei kilograme.
Pare cu atât mai important să contracarăm stigmatizarea celor afectați. Dacă ne dăm seama că persoanele grase nu sunt neapărat de vină pentru greutatea lor, asta ar trebui să le facă viața mult mai ușoară.