Genetica moleculară a bolilor renale
Hildebrandt, Friedhelm; Weber, Manfred; Brandis, Matthias
Sindromul Alport cu leiomiomatoză difuză
În cazuri rare, sindromul Alport apare în combinație cu leiomiomatoza esofagiană (sindromul AS/DL). Recent s-a demonstrat că delețiile de la capătul 5 'al genei COL4A5, care se extind în primii exoni ai genei vecine COL4A6, pot fi detectate în mod regulat la acești pacienți (1, 58). Se presupune că mutațiile din gena COL4A6, care duc la o proteină a6 (IV) modificată sau lipsă și, astfel, la o matrice extracelulară diferit compusă, pot juca un rol cauzal în dezvoltarea leiomiomatozei din cauza absenței semnalelor de creștere inhibitoare mediată de matrice.
Cistinurie
Cistinuria autozomală recesivă a fost una dintre primele boli descrise de Garrod în 1908 ca „erori înnăscute ale metabolismului”. Apare o dată la fiecare 2.000 de nașteri în Europa. Un defect al transportului renal de cistină duce la cistinurie și la formarea de pietre de cistină, care sunt responsabile de 6 până la 8 la sută din toate concrețiile urinare la copii. Recent, Pras și colab. (40) prin analiza cuplării și Calonge și colab. (8) arată prin demonstrarea mutațiilor specifice că mutațiile din gena unui transportor de membrană pentru aminoacizi dibazici (4, 48, 53) sunt foarte probabil responsabile pentru majoritatea cazurilor de cistinurie.
Sindromul Gitelman
Recent, mutațiile genei pentru cotransportorul NaCl sensibil la tiazide ar putea fi identificate ca fiind cauza sindromului Gitelman, o variantă a sindromului Bartter (46).
Diabet insipid nefrogen
Diabetul insipid nefrogen (5, 23) se caracterizează prin incapacitatea nefronului distal de a răspunde la arginina vasopresină. Pierderea capacității renale de concentrare duce la episoade dificile cu desicoză și hipernatremie. Copiii bolnavi suferă de poliurie și polidipsie excesive, precum și de întârzieri de creștere. O localizare genică pentru diabetul insipid nefrogen recesiv cromozomial (NDI) pe Xq28 a fost realizată prin analiza legăturii (22). În cele din urmă, prin detectarea mutațiilor specifice, gena pentru receptorul vasopresinei de tip 2 ar putea fi identificată ca genă pentru NDI (43, 52). Pentru forma autozomală recesivă a diabetului insipid, defectele canalului de transport al apei "Aquaporin 2" ale tubului colector renal ar putea fi recent responsabile (10).
Nefrolitiaza
Cauzele monogene ale nefrolitiazei au fost identificate în hiperoxalurie primară de tip 1 (29, 46), deficit de adenină fosforibosiltransferază (19), ceea ce duce la formarea de concreții urinare care conțin 2,8-dihidroxiadenină și în osteopetroză cu acidoză tubulară renală. (Tabelul 1). Un locus pentru nefrolitiaza X a fost mapat pe Xp11.22 (44) (Tabelul 2).
Degenerescența renală polichistică autozomală dominantă
Forma adultă de degenerescență renală polichistică (ADPKD) este una dintre cele mai frecvente boli ereditare autozomale dominante. Aproximativ 10-15 la sută dintre pacienții cu insuficiență renală care necesită dializă suferă de ADPKD ca boală de bază. Prevalența pe tot parcursul vieții în populație este de aproximativ 1: 1.000. Apariția insuficienței renale terminale are un vârf între vârstele de 50 și 60 de ani. Reeders și colab. a cartografiat deja o localizare genică pentru ADPKD pe cromozomul 16p13.3 în 1985 (41, 42). Recent, un consorțiu european a reușit să cloneze ADNc-ul acestei gene, care se numește PBP („gena punctului de rupere polichistic”) (50). Funcția sa este încă neclară. Un al doilea locus pentru ADPKD a fost mapat la 4q21 - q23 (21, 39) (Tabelul 2).
Sindromul Kallmann
Sindromul Kallmann ereditar legat de X este caracterizat prin combinația de hipogonadism hipogonadotrop și anosmie. Boala este adesea asociată cu agenezie renală unilaterală. Gena este localizată pe Xp22.3. Hardelin și colab. (13) au reușit să demonstreze, prin detectarea mutațiilor relevante la pacienții cu sindrom Kallmann, că gena candidată ADMLX (30) („moleculă de adeziune asemănătoare din cromozomul X”) este gena bolii. Se presupune că patomecanismul molecular este că defectul previne migrația embrionară a celulelor nervoase olfactive și a neuronilor care sintetizează gonadotropina.
Sindromul Lowe
Sindromul Lowe ereditar recesiv legat de X (sindrom oculo-cerebro-renal) se caracterizează prin cataractă congenitală, disfuncție tubulară renală în sensul sindromului Fanconi și dezvoltarea hipotoniei musculare și a retardului mental. O genă pentru sindromul Lowe pe Xq24-26 a fost cartografiată prin descoperirea unui defect citogenetic asociat (3). Gena OCRL-1 codifică o proteină care este strâns legată în secvența sa de inozitol polifosfat 5’-fosfatază.
Sindromul Von Hippel Lindau
În sindromul von Hippel-Lindau ereditar autosomal dominant (VHL) există hamartome vasculare pe retină și creier, precum și chisturi ale pancreasului. Rinichiul prezintă, de asemenea, modificări chistice. În plus, hipernefromul se dezvoltă adesea (36). Cartarea bolii în regiunea 3p25-26 prin clonarea poziției (16) a fost urmată de identificarea genei pentru VHL (28). ADNc codifică o proteină cu o structură nouă și proprietățile unei gene supresoare tumorale.
Tumora Wilms
Când s-a identificat o genă tumorală Wilms (WT1), a fost decisivă găsirea de deleții citogenetic recunoscute pe 11p13 la pacienții cu așa-numitul complex de simptome WAGR („tumora Wilms/aniridia/întârzierea creșterii”) (7). Codurile WT1 pentru o proteină „deget de zinc”, care joacă probabil un rol de regulator al transcrierii. Gena tumorii Wilms se comportă ca o oncogenă recesivă, adică, conform ipotezei Knudson, ambele copii ale genei trebuie să fie afectate de un defect în sensul unei „a doua lovituri” înainte ca o clonă celulară să devină malignă în sensul unei tumori Wilms. . Acest lucru înseamnă, de asemenea, că în familiile în care se moștenește o copie defectă a genei, riscul de a dezvolta tumora Wilms este semnificativ crescut. În astfel de familii, tumorile Wilms cu creștere multiloculară apar atunci în mod corespunzător mai frecvent, deoarece riscul ca celulele unui organism să experimenteze un „al doilea impact” este semnificativ mai mare decât la un organism fără o mutație preexistentă. Un al doilea locus pentru tumora Wilms (24) a fost descris la 11p15.5, iar dovezile existenței unui al treilea sunt disponibile (45).
Tumora Wilms cu sindrom Denys-Drash
Un complex de simptome căruia îi aparține o tumoare Wilms este sindromul Denys-Drash. Există o asociere între tumoarea lui Wilms, scleroza mezangială difuză și hermafroditismul masculin. Mutațiile din WT1 au fost acuzate de sindromul Denys-Drash (37). Faptul că WT1 este exprimat în gonadele în curs de dezvoltare ar putea explica constatarea că malformațiile genito-urinare sunt mai frecvente la pacienții cu tumoare bilaterală Wilms sau sindrom Denys-Drash (38).
În bolile discutate mai jos și enumerate în tabelul 2, gena responsabilă nu a fost încă identificată. Cu toate acestea, a reușit cartografierea genetică pe un cromozom uman. În unele cazuri cu aceste boli, dacă există deja indivizi bolnavi în familii numeroase, se pot efectua diagnostice indirecte ale genotipului.
Nefronoftiză juvenilă familială
Nefronoftiaza juvenilă familială (NPH) este o boală renală chistică ereditară recesivă autozomală. În jurul vârstei de patru până la șase ani, se dezvoltă poliurie și polidipsie, urmată de creșterea anemiei și întârzierea creșterii. Odată cu formarea infiltrării tubulo-interstițiale și a chisturilor la marginea cortexului-medulla a rinichilor, insuficiența renală terminală are loc în jurul vârstei de 14 ani. NPH este cea mai frecventă cauză genetică a insuficienței renale cronice la copii. Un locus pentru NPH ("NPH1") a fost recent mapat la 2q13 (2, 14, 15, 31). Un al doilea locus pentru NPH este probabil (31). De asemenea, s-ar putea arăta că sindromul Lшken senior, o asociere a NPH cu retinita pigmentară, nu se află în regiunea NPH1.
Degenerescența renală polichistică autosomală recesivă
Degenerescența renală polichistică autosomală recesivă (ARPKD) duce de obicei la insuficiență renală cronică în copilăria timpurie, deși pot exista suprapuneri în ceea ce privește vârsta de debut cu ADPKD (55). Boala apare de obicei în asociere cu fibroza hepatică. Zerres și colab. a fost posibilă prin analiza legăturii să cartografieze o localizare genică pentru ARPKD pe un cromozom uman în regiunea 6p21-cen (56) fără nicio dovadă a eterogenității locusului genetic.
Sindrom nefrotic
Sindromul nefrotic congenital de tip finlandez este o boală ereditară autozomală recesivă în care apare proteinurie masivă intrauterină. Moartea pacientului poate fi de obicei evitată numai printr-un transplant de rinichi în primul an de viață. Un locus genetic pentru această boală ar putea fi recent cartografiat pe 19q12 - q13.1 (20).
Sindromul Bardet-Biedl
Sindromul Laurence - Moon - Biedl - Bardet ereditar autosomal recesiv se prezintă cu obezitate,
Hipogenitalismul, polidactilia, retardul mental și pot fi asociate cu displazia chistică a rinichilor (11). Și în această boală, pare să existe o eterogenitate a locusului genetic. Pentru așa-numita boală de tip 2, o localizare genică ar putea fi localizată pe 16q21 sau 16q13 (26). Un alt locus a fost descris recent pentru 3q (27).
Sindromul branchio-oto-renal
Sindromul branchio-oto-renal (sindromul Melnick-Fraser) constă din fistule sau chisturi ale gâtului, gropi prauriculare, surditate și modificări renale în sensul displaziei renale sau al hipoplaziei cu insuficiență renală. O localizare genică pe 8q a fost recent cunoscută pentru această boală autozomală dominantă (25).
Sindromul Nail-Patella
În sindromul autosomal dominant de unghie-rotula (onico-osteo-displazie) există displazii ale unghiilor și rotulei. Implicarea renală apare în 30 până la 55% din cazuri, cu proteinurie, hematurie și dezvoltarea insuficienței renale cronice la vârsta adultă în 5-8% din cazuri (54). Gena a fost mapată pe cromozomul 9 într-o regiune în care se află și lanțul a1 (V) de colagen de tip V (12). COL5A1 este, prin urmare, o genă candidată promițătoare.
Sindromul Rubinstein-Taybi
Sindromul Rubinstein-Taybi se caracterizează prin degetele mari, un nas proeminent, statură scurtă și ușoară întârziere mintală. Au fost descrise forme dominante sporadice și autozomale. Se poate produce o agenezie sau rinichi dubli. Cu dovezi ale unei translocații, o localizare a genei pentru această boală a fost cartografiată pe 16p13 (51).
Cum este citat acest articol:
Dt Дrztebl 1996; 93: A-385-390
[Numărul 7]
Numerele dintre paranteze se referă la bibliografia din tipăritul special, care trebuie solicitată autorului.
Adresa autorilor:
PD Dr. med. Friedhelm Hildebrandt
Clinica Universității Albert-Ludwigs - Clinica pentru copii
Mathildenstrasse 1
79106 Freiburg