Genetica sistemului de tip sanguin rhesus

Genetica sistemului Rhesus Blood Group

Flegel, Willy A.

rhesus

D negativ
Diferența foarte importantă clinic între Rh-pozitiv și Rh-negativ este determinată de prezența proteinei RhD în membrana eritrocitară (D pozitivă) sau de absența acesteia (D negativă). Este destul de neobișnuit pentru proteinele din eritrocite și alte celule că o proteină completă lipsește din membrană la mulți oameni. Această particularitate genetică contribuie la puternica antigenicitate a proteinei RhD.
Când gena RH originală a fost dublată, s-au format două segmente de ADN, care se numesc „cutie Rhesus” (Figura 1) (5). Ștergerea RHD a rezultat dintr-o „trecere” inegală (Figura 3). Apare atunci când două segmente de ADN sunt foarte asemănătoare (omologie), la fel ca în cazul segmentelor de ADN din cutia de resus. Cel mai comun haplotip negativ RHD în rândul europenilor se caracterizează printr-o „cutie hibridă Rhesus”. Diferențele moleculare subtile dintre diferitele forme ale „cutiei Rhesus” sunt utilizate pentru diagnosticarea genetică.

Baza moleculară a variantelor antigenului D
În plus față de absența proteinei RhD ca fiind cea mai frecventă cauză a fenotipului D-negativ, există o serie de modificări diferite în proteina RhD care variază fenotipic antigenul D. În funcție de fenotip și de baza lor moleculară, aceste alele RHD sunt împărțite în D parțial, D slab și DEL.

Parțial D
Proteina RhD se întinde de mai multe ori pe membrana eritrocitară, astfel încât doar o parte a proteinei este expusă la suprafață (Figura 2). Dacă are loc un schimb de aminoacizi în proteina RhD de pe suprafața eritrocitelor, epitopii individuali ai antigenului D pot fi pierduți și apar uneori noi antigeni. DNB este cel mai comun parțial european D (tabel).
Categoriile D formează un subgrup de parțiale D. Structura locusului Rhesus facilitează dezvoltarea conversiilor genice (Figura 4) (7). Unii exoni omologi ai genei Rhesus din localizarea genei RHCE sunt inserate într-una dintre genele rhesus la locusul RHD. Se formează o alelă hibridă rhesus care exprimă o proteină hibridă corespunzătoare. Așa au fost create categoriile D III-VI. De cele mai multe ori este vorba de modificări lungi care afectează întotdeauna suprafața eritrocitelor.

Slab D
Dacă un aminoacid modificat se găsește în membrana eritrocitară sau intracelular, acest lucru duce de obicei la un fenotip D slab (Figura 2) (8). Integrarea proteinei RhD în membrană este împiedicată. Antigenul D este slăbit cantitativ. În cea mai mare parte rămâne neschimbată calitativ, ceea ce exclude imunizarea anti-D. D slab tip 1 este cel mai frecvent în Europa (tabel).

DEL
Un antigen D deosebit de slab se numește DEL, anterior Del, deoarece era detectabil doar prin tehnici de eluare. În timpul eluției, anticorpii legați sunt rupți din eritrocite pentru a le detecta „în eluat”. Modificările moleculare subiacente sunt mai grave decât cu D slab, care afectează puternic integrarea membranei, dar nu o împiedică complet. Toate alelele DEL sunt rare în Europa, dar până la 30% din totalul persoanelor aparent D-negative din Asia de Est poartă alela DEL RHD (K409K) (7, 9).

Dorința de a avea copii cu anticorpi anti-D
Dacă heterozigoza pentru ștergerea RHD a fost dovedită la tată, șansa unui făt antigen D-negativ - și, prin urmare, a unei sarcini imunohematologice practic fără risc - este de 50%. Dacă tatăl este homozigot pentru gena RHD, fătul va moșteni cu siguranță antigenul D, care poate influența luarea deciziilor cuplului.
Timp de decenii a fost imposibil să se facă distincția între RHD-heterozigot și RHD-homozigot, deoarece metodele serologice sunt inadecvate. Numai diagnosticul genetic al „cutiei hibride Rhesus” a extins fundamental posibilitățile (5). Pentru a face acest lucru, tatăl D-pozitiv trebuie examinat doar pentru ștergerea RHD, utilizând diagnostice genetice adecvate.

Indicații pentru anumite boli
Diagnosticul genetic este considerat a fi clar indicat pentru determinarea fiabilă a grupului sanguin la pacienți după transfuzie și cu anemie autoimună sau aloimunhematologică dacă metodele serologice standard eșuează. Este adevărat că leucocitele transfuzate pot persista ani de zile; diagnosticul genetic obișnuit nu este afectat.

Donator de sânge
Diagnosticul genetic pentru gena RHD relevă un număr de donatori de sânge cu sânge D sau DEL slab în rândul donatorilor presupuși D-negativi, astfel încât acest sânge poate fi transfuzat doar la pacienții D-pozitivi (e5). Fără diagnostic genetic, primitorii de transfuzie D-negativi sunt imunizați în mod repetat de antigenul D al unor astfel de donări de sânge, așa cum sa documentat în publicațiile actuale (19-22).
Donatorii anterior recunoscuți greșit ca fiind D-negativi și ale căror eritrocite prezintă himeră D-/D + pot fi detectați la fel de fiabil. Chimera pe tot parcursul vieții poate apărea la sarcini gemelare cu circulație sanguină comună. Fiecare transfuzie a unor astfel de donări de sânge poate provoca o imunizare anti-D deoarece fiecare conține mai mulți mililitri de eritrocite cu un fenotip D-pozitiv complet normal. Acest amestec de sânge D-pozitiv nu poate fi detectat cu nicio metodă serologică de rutină, ci doar cu diagnostic genetic (7, 22). Orice imunizare anti-D are o importanță clinică considerabilă, cel puțin la femeile aflate la vârsta fertilă și la fete. Boala Hemolyticus neonatorum cauzată de anti-D ar fi probabil în cazul sarcinilor cu D-pozitiv.

Conflict de interese
Prof. Flegel și serviciul de donare a sângelui DRK Baden-Wьrttemberg-Hessen gGmbH dețin brevete sau cereri de brevet pe secvențe de nucleotide și utilizarea lor de diagnostic molecular pentru D slab, cutia Rhesus, ștergerea RHD și unele alele DEL. El consiliază diagnosticarea orto-clinică și a primit finanțare pentru proiectul UE (consorțiul BloodGen).

Date manuscrise
trimis: 11 ianuarie 2006, versiune revizuită acceptată: 1 septembrie 2006