Glucocorticoizi inhalabili pentru tratamentul astmului bronșic

Termeni și semnificație de bază pentru utilizare clinică

Claus Kroegel, Martin Förster, Robert Walter, Margot Henzgen și Angelika Reissig, Jena

Astmul bronșic este o boală inflamatorie în primul rând a căilor respiratorii care poate fi detectată chiar și în cele mai ușoare forme ale bolii sau la pacienții asimptomatici [18, 19, 24, 45, 46]. Gradul inflamației bronșice nu numai că determină severitatea bolii, dar definește și evoluția și frecvența exacerbărilor [5, 6, 16, 18]. Datorită importanței centrale a inflamației căilor respiratorii, tratamentul antiinflamator cu glucocorticoizi inhalabili este acum considerat a fi baza terapiei pentru astmul bronșic persistent [19, 26]. Au o influență favorabilă asupra tuturor parametrilor legați de astm, cum ar fi morbiditatea, mortalitatea și prognosticul [18, 21, 25, 38]. Estimările presupun că implementarea consecventă a terapiei antiinflamatorii de bază ar putea preveni câteva mii de decese pe an la nivel mondial [2, 3, 49]. Din aceste motive, obiectivul principal al tuturor eforturilor trebuie să fie furnizarea de terapie antiinflamatorie fiecărui pacient cu astm bronșic persistent.

Chiar dacă efectul glucocorticoizilor individuali inhalabili este mediat în cele din urmă prin legarea la același receptor intracelular de glucocorticoizi și diferențele farmacodinamice pot fi compensate printr-o doză adecvată, există totuși diferențe în proprietățile farmacocinetice. Acestea sunt exprimate în eficacitatea și efectele secundare ale substanțelor individuale. Multitudinea de substanțe disponibile astăzi face ca terapia cu glucocorticoizi inhalabili să fie confuză. În plus, substanțele disponibile astăzi prezintă diferențe relevante din punct de vedere clinic care se referă nu numai la doză, ci și la incidența și severitatea efectelor secundare. Pentru a permite o selecție diferențiată pentru tratamentul antiinflamator al astmului bronșic, parametrii esențiali farmacodinamici și farmacocinetici ai glucocorticoizilor inhalabili sunt prezentați mai jos pentru a crea baza pentru o selecție adecvată pacientului și a bolii.

Inflamația astmatică a căilor respiratorii

• obstrucția căilor respiratorii de diferite grade,
• dezvoltarea hiperreaptivității bronșice,
• hipertrofia musculară și
• remodelarea țesutului căilor respiratorii care este direct limitată la țesutul peribronșic („remodelare”) și
• scăderea funcției pulmonare a accelerat în curs [4, 18, 21, 25].

Glucocorticoizi inhalabili

Efect antiinflamator

Glucocorticoizii inhalabili sunt cele mai eficiente medicamente antiinflamatoare disponibile în prezent (Tab. 2). Eficacitatea sa în tratamentul astmului bronșic a fost dovedită de numeroase studii [prezentare generală în 18, 19, 25]. Acestea inhibă modificările cronice asociate astmului bronșic, care includ infiltrarea țesutului inflamator de către celulele inflamatorii, cum ar fi granulocitele eozinofile, precum și sinteza și eliberarea mediatorilor proinflamatori (Fig. 1). De asemenea, ele mediază o schimbare în sinteza celulară a proteinelor predominant pro-inflamatorii în favoarea formării de produse predominant antiinflamatorii [18]. Acest lucru nu numai că influențează micromediul inflamator din țesutul afectat, dar modulează și funcțiile specifice și viabilitatea celulelor inflamatorii. Consecința indirectă este o reducere a permeabilității vasculare și o regenerare a epiteliului căilor respiratorii parțial distruse, precum și fibroza peribronșică a căilor respiratorii astmatice („remodelare”) (Tab. 1). Aceste efecte antiinflamatorii corespund efectelor clinice benefice ale glucocorticoizilor inhalabili (Fig. 2).

Efecte secundare

Efectele nedorite ale glucocorticoizilor inhalabili pot fi împărțite în efecte secundare orofaringiene și sistemice în funcție de condițiile anatomice ale căilor respiratorii. Incidența, severitatea și persistența efectelor secundare ale glucocorticoizilor inhalabili sunt în general determinate de localizarea depunerii:

1. porțiunea rămasă în zona orofaringiană și
2. porțiunea depusă pulmonară.

O mică parte din glucocorticoidul inhalat este deja absorbită de depunerea orofaringiană. Partea mult mai mare rezultă însă din partea depusă inițial orofaringian și apoi înghițită. În timp ce glucocorticoidul resorbit din orofaringe și plămâni intră în circulație direct, partea înghițită și gastro-intestinală a glucocorticoidului inhalat trece prin ficat înainte ca acesta să fie disponibil sistemic (Fig. 3). Cantitatea de glucocorticoid inhalat (= biodisponibilitate sistemică) care a intrat în organism rezultă din ambele căi și este responsabilă pentru efectele secundare sistemice ale acestuia [28, 49].

Efecte secundare orofaringiene

Importanța efectelor secundare orofaringiene constă în primul rând în influențarea respectării de către pacient a tratamentului antiinflamator cu glucocorticoizi inhalabili (disfonie, aftere). Majoritatea (aproximativ 50-90%) dintre glucocorticoizii inhalabili disponibili astăzi rămân în orofaringe (Tab. 3). Dacă gura nu este clătită după fiecare aplicare, porția poate rămâne în orofaringe pentru o anumită perioadă de timp înainte de a fi spălată în stomac prin actul de înghițire. Acest proces de curățare este mai puțin eficient în zonele individuale ale orofaringelui, cum ar fi corzile vocale, astfel încât particulele de glucocorticoizi rămân aici mult timp și pot provoca efecte secundare (de exemplu, disfonia).

Apariția, severitatea și evoluția efectelor secundare orofaringiene depind de

• doza inhalată a glucocorticoidului respectiv,
• frecvența inhalării,
• sistemul de inhalare (inhalator uscat, aerosol cu ​​doză măsurată),
• activitate de steroizi orofaringieni și
• tehnica de inhalare

din [42, 43]. Studiile individuale arată o frecvență a efectelor secundare locale de până la 58% [42]. 10-30% dintre pacienții adulți tratați sunt afectați de disfonie (Tab. 4). Se bazează pe o miopatie a mușchilor laringieni și în special a mușchiului vocal [48, 49]. Colonizarea candidei în zona orofaringelui este observată în 4 până la 14% din cazuri. Alte reacții adverse se referă la iritarea mucoasei gâtului, la creșterea degajării gâtului, la tuse sau la pierderea volumului vocii. Toate efectele secundare locale asociate cu utilizarea glucocorticoizilor inhalabili sunt reversibile și regresează complet după terminarea terapiei.

Efecte secundare sistemice

În funcție de preparatul utilizat (budesonidă, fluticazonă, beclometazonă, mometazonă) și dispozitivul de inhalare (Diskus, Turbohaler, Autohaler), între 15 și 30% (Tab. 3) și când se utilizează norfluran (HFA 134a) ca gaz propulsor și îmbunătățit corespunzător Aplicatorii depun până la 60% din substanța activă în plămâni (Fig. 3). Acolo, substanța se dizolvă în pelicula apoasă de suprafață a mucoasei și se difuzează din stratul superficial în țesuturile profunde ale căilor respiratorii la viteze diferite, în funcție de lipofilicitate și de formarea conjugatului lipidic (vezi mai jos). Porțiunea nelegată intră în circulație direct, porțiunea absorbită sau legată celular este întârziată prin capilarele pulmonare.

Caracterizarea farmacologică

Efectele și efectele secundare ale unui medicament depind atât de farmacocinetică, cât și de farmacodinamică (Tab. 5). Farmacocinetica înregistrează relația dintre timp și concentrația unui medicament în organul țintă. În schimb, farmacodinamica determină relația dintre concentrație și efectul clinic al unui medicament.

Farmacodinamica

Farmacodinamica glucocorticoizilor inhalabili depinde numai de afinitatea receptorului. Pentru a compara substanțele individuale pentru glucocorticoizii respectivi, afinitatea de legare este legată de un standard (afinitate de legare relativă, rBA). Standardul este dexametazona, pentru care este stabilit un rBA de 100 [10, 11]. Fuoratul de mometazonă și propionatul de fluticazonă au cea mai mare afinitate de receptor relativ și se leagă de 23 și 18 ori mai strâns de receptor decât dexametazona (Fig. 4). Aceasta înseamnă că dexametazona trebuie oferită într-o concentrație de 23 sau de 18 ori mai mare a celulei țintă pentru a obține o ocupație a receptorului și, astfel, un efect comparabil cu cel al mometazonei sau fluticazonei. Afinitatea relativă de legare a beclometazonă-17-monopropionatului (BMP) este aceea

De 13,5 ori mai mare decât cea a Des-CIC

De 12 ori mai mare decât budesonida

De 9,3 ori mai mare decât cea a dexametazonei. La o concentrație echipotentă (doza respectivă a unui glucocorticoid inhalabil care este necesar pentru a ocupa un număr egal de receptori glucocorticoizi), efectele antiinflamatorii ale substanțelor individuale din clasă sunt identice (Tab. 6).

Farmacocinetica

Deoarece diferențele de afinitate ale receptorilor sunt compensate prin ajustarea dozei administrate, glucocorticoizii individuali diferă în primul rând prin proprietățile lor farmacocinetice. Cu toate acestea, farmacocinetica nu numai că determină eficacitatea antiinflamatorie, dar în același timp și distribuția glucocorticoidului inhalabil între depunerea dorită în căile respiratorii astmatice și porțiunea nedorită, disponibilă sistemic. Parametrii farmacocinetici ai unui glucocorticoid inhalabil includ biodisponibilitatea, clearance-ul, volumul de distribuție, timpul de înjumătățire plasmatică, timpul de ședere pulmonară, conjugarea lipidelor, legarea proteinelor în sânge și activitatea steroizilor la inhalare.

Biodisponibilitate orală

După cum se arată, o mare parte a dozei inhalate (50-85%) este depusă în orofaringe și, într-o mică măsură, absorbită de mucoasă și cea mai mare parte este înghițită (Fig. 3). Această porțiune este apoi absorbită în tractul gastro-intestinal și ajunge la ficat prin circulația venei porte, unde glucocorticoidul este mai mult sau mai puțin complet metabolizat, în funcție de substanță, înainte de a intra în circulație (Tabelul 6). Biodisponibilitatea orală a multor glucocorticoizi inhalabili variază, prin urmare, în principal în funcție de gradul de dezactivare în timpul primului pasaj hepatic (efectul primei treceri) și fluctuează între 99%) și este imediat absorbită sistemic.

Glucocorticoizii cu o grupare hidroxil la C21 includ atât budesonidă, cât și Des-CIC [13, 32, 45]. Datorită structurii sale chimice, flunisolida ar putea forma, în principiu, și conjugate lipidice. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost încă dovedit.

Conjugarea lipidelor este un proces specific pulmonar care nu apare într-o măsură semnificativă în alte organe. Prin urmare, această proprietate nu contribuie la volumul de distribuție al glucocorticoidului. Locația acestor conjugați lipidici nu este, de asemenea, cunoscută (intracelulară, extracelulară). De asemenea, nu este încă clar dacă acești conjugați apar în celulele inflamatorii (cum ar fi limfocitele T sau eozinofilele) care sunt relevante pentru patogeneza astmului bronșic. La urma urmei, în prezent nu se înțelege ce sau ce factori declanșează procesul de deconjugare (hidroliză) și dacă inflamația sau un alt proces patologic influențează formarea sau dizolvarea depozitelor lipidice.

Lipofilicitate

Lipofilicitatea descrie cantitatea de încărcare de pe suprafața moleculei. Gradul de lipofilicitate determină absorbția glucocorticoidului prin membrana celulară în celulele bronșice și astfel și timpul de retenție sau timpul de ședere în căile respiratorii. Cu cât lipofilicitatea este mai mare, cu atât este mai mare proporția absorbită de celule și cu cât medicamentul rămâne mai lung în căile respiratorii. Medicamentele cu o lipofilicitate ridicată au, de asemenea, un grad ridicat de legare nespecifică de lipide și proteine, care la rândul lor le permite să fie distribuite pe scară largă în țesutul corporal (volum mai mare de distribuție). Datorită acestei proprietăți, glucocorticoizii inhalabili lipofili precum mometazonă, fluticazonă sau ciclesonidă au timp de înjumătățire lung (Tab. 6).

Inhalare și aplicare

În plus față de farmacodinamica și farmacocinetica glucocorticoizilor inhalabili, mecanismul de aplicare și aplicatorul pus la dispoziție în fiecare caz sunt importante pentru tipul și activitatea substanței inhalate. În ceea ce privește structura, funcția și manipularea, există patru categorii de dispozitive de inhalare. Acestea includ:

• Aerosoli cu doză măsurată cu propulsor (pMDI, dispozitive cu aerosoli cu doză măsurată) cu și fără distanțiere
• Sisteme de inhalare a pulberilor (DPI)
• Nebulizator cu jet (NEB)
• Nebulizator cu ultrasunete (SUA-NEB)

Inhalatoarele cu doză măsurată controlate cu combustibil sunt disponibile acum doar ca inhalatoare fără CFC. Prin utilizarea distanțierilor, depunerea orofaringiană este redusă de mai multe ori și, în același timp, depunerea pulmonară este crescută. Acest lucru este deosebit de important atunci când inhalați steroizi topici. Nu este necesară coordonarea directă între declanșarea spray-ului și inspirația.

Inhalatoarele cu pulbere sunt utilizate pentru a face substanțele medicinale sub formă de pulbere accesibile pentru inhalare fără propulsori suplimentari. Pulberea uscată poate fi utilizată în doze cu capsulă unică (de ex. Aerolizer®, Cyclohaler®, Rotahaler®, Spinhaler®), capsule cu mai multe revoluții sau în doze unice cu vezicule (de ex. Diskus® și Diskhaler®) sau ca rezervor total (de exemplu Turbohaler® și Novolizer®) sunt disponibile. Dezaglomerarea și, prin urmare, generarea de particule respirabile, precum administrarea dozei, este dependentă de fluxul respirator inițial inspirator. Fluxurile inspiratorii optime sunt diferite pentru dispozitivele individuale. Cu un flux inspirator de 60 l/min sau mai mult, există o bună depunere de medicamente în sistemul bronșic. Dacă un astfel de flux poate fi aplicat depinde de amploarea obstrucției căilor respiratorii și, astfel, de rezistență. Cantitatea depusă orofaringian sau pulmonar variază între sistemele de inhalare individuale (Tab. 3).

Indicații pentru tratamentul cu glucocorticoizi

Conform recomandărilor valabile în prezent [17], glucocorticoizii inhalabili sunt indicați la adulți dacă este îndeplinit cel puțin unul dintre următoarele criterii:

• Simptome astmatice în timpul celor mai multe zile ale săptămânii (severitate II)
• Reclamații nocturne cu o frecvență mai mare de două ori pe lună (severitate II)
• Forme persistente severe (severitatea III)
• Cele mai severe forme dependente de glucocorticoizi (severitatea IV)
• După o exacerbare acută pentru continuarea terapiei cu glucocorticoizi orali, indiferent de severitate [36]

Chiar dacă nu este evident imediat la prima vedere, este utilă administrarea de glucocorticoizi inhalabili în paralel cu terapia sistemică. Cu combinația, glucocorticoizii sistemici pot fi salvați [36] sau glucocorticoizii orali pot fi diminuați mai devreme [33]. Combinația de glucocorticoizi topici și sistemici s-a dovedit, de asemenea, benefică la pacienții internați la spital pentru o exacerbare acută. Administrarea suplimentară de glucocorticoizi inhalabili timp de 21 de zile a redus utilizarea beta2 mimetice și frecvența recurențelor la această populație [36].

Terapia cu glucocorticoizi în timpul sarcinii

În principiu, medicamentele anti-astmatice pentru tratamentul astmului bronșic pot fi, de asemenea, utilizate neschimbate în timpul sarcinii [36]. Tratamentul antiinflamator consistent reduce numărul exacerbărilor severe ale astmului și spitalizărilor în timpul sarcinii. Mai multe studii nu au arătat nicio asociere între terapia cu glucocorticoizi inhalabili din prima și a doua generație și incidența malformațiilor congenitale sau a afectării perinatale. De asemenea, nu există nicio contraindicație pentru glucocorticoizii inhalabili în timpul alăptării, deoarece aceștia nu intră în laptele matern. Prin urmare, riscul de leziuni fetale sau perinatale prin pierderea controlului astmului este mult mai mare decât riscul efectelor secundare ale medicamentului. Cu toate acestea, nu există experiență cu ciclesonida, astfel încât să nu fie utilizat în timpul sarcinii.

Indicarea terapiei diferențiale

Ce concluzii se pot trage din comparația glucocorticoizilor inhalabili disponibili în prezent? Pentru a răspunde la această întrebare, este logic să se definească situația de pornire clinică individuală (Tab. 8). În principiu, un efect antiinflamator în căile respiratorii este de dorit în astmul bronșic. Pentru aceasta se pot utiliza toți glucocorticoizii inhalabili. Acest lucru se aplică în special pacienților cu o bună conformitate și fără comorbidități sau dacă o terapie care a fost deja inițiată este bine tolerată.

Condițiile pentru un glucocorticoid special inhalabil apar, totuși, dacă acești factori nu se aplică. În cazul conformității limitate, a aportului neregulat sau necontrolat și a afectării grave a organelor, ciclesonida este o opțiune sigură datorită aplicării sale o singură dată pe zi și lipsei practic de biodisponibilitate sistemică chiar și cu doze zilnice multiple [39, 40]. Același lucru se aplică pacienților mai în vârstă cu cataractă amenințată sau manifestă, glaucom, diabet zaharat (intoleranță la glucoză). O altă indicație pentru ciclesonid este atunci când apar reacții adverse în timpul tratamentului cu substanțe de a doua generație (în principal reacții adverse orale). În această situație, există șansa de a evita efectele secundare cu ciclesonida. În cele din urmă, datorită biodisponibilității sale sistemice minime, Ciclesonida este potrivită și pentru tratamentul copiilor ([email protected]

Tabelul 1. Modificări fiziopatologice și plângerile clinice rezultate

Afectarea epitelială, distrugerea, inhibarea aparatului ciliar

• tendință la infecții

• Simptome (tuse, obstrucție) după inhalarea iritanților din mediul nostru apropiat (fum, ceață, frig, solvenți etc.) sau

• Simptome ale efortului fizic (sport, hiperventilație)

• Dispnee în repaus sau

• Simptomele efortului fizic

• Declin accelerat al funcției pulmonare,

• Fixarea obstrucției căilor respiratorii în curs

Tabelul 2. Glucocorticoizi inhalabili disponibili în prezent și doza recomandată pentru tratamentul astmului bronșic

---