Hiperprolactinemie și infertilitate - Abordare fiziopatologică, medicinescențe
Charlotte Sonigo, Jacques Young și Nadine Binart *
Inserm U693, Facultatea de Medicină Paris-Sud, Universitatea Paris-Sud, 63, rue Gabriel Péri, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Franța
Se crede în mod obișnuit că alăptarea previne apariția unei noi sarcini. Acest fenomen este secundar producției intense de hormon hipofizar, prolactină, în timpul sarcinii și alăptării. Niveluri circulante ridicate de prolactină sau hiperprolactinemie sunt, de asemenea, observate în anumite situații patologice, cum ar fi adenoamele de prolactină hipofizară, cea mai frecventă situație.
Hiperprolactinemia este definită de o creștere a concentrației plasmatice a prolactinei peste limita superioară a valorilor măsurate în populația normală, acestea variind, în funcție de metodele utilizate, de la 15 la 25 ng/ml. Această creștere a prolactinei poate fi responsabilă, la bărbați, de o scădere a libidoului, a infertilității sau, mai rar, a galactoreei. La femei, este una dintre principalele cauze ale galactoreei, tulburărilor ciclului sau infertilității prin anovulație. Mecanismele moleculare exacte ale deficitului gonadotrop parțial care duc la infertilitate erau, până în prezent, necunoscute. Un studiu recent efectuat de grupul nostru a arătat că kisspeptina, un nou jucător în axa gonadotropă cunoscută din anii 2000, a fost veriga lipsă în calea care duce la deficitul gonadotrop în hiperprolactinemie [1]. Această descoperire nu numai că permite o mai bună înțelegere a fiziopatologiei infertilității în hiperprolactinemie, dar constituie, de asemenea, un avans terapeutic, în special deoarece oferă o strategie pentru inducerea ovulației la pacienții hiperprolactinemici rezistenți sau intoleranți.
Hiperprolactinemie și infertilitate: vechile ipoteze
Se recunoaște de peste 30 de ani că acest deficit parțial gonadotrop rezultă din secreția GnRH afectată (hormon care eliberează gonadotropina), principalul hormon care guvernează axa gonadotropă. Într-adevăr, studiile efectuate în anii 1980 au arătat că administrarea GnRH, la bărbați ca la femei, a restabilit funcția testiculară sau ovariană normală la subiecții cu hiperprolactinemie persistentă [2]. De atunci, au fost formulate mai multe ipoteze pentru a explica această modificare în secreția GnRH. Conform teoriei acceptate în mod obișnuit, dar controversată, deficitul gonadotrop este secundar unei creșteri a tonusului dopaminergic care ar inhiba pulsatilitatea secreției de GnRH, dar puține lucrări susțin această ipoteză. Potrivit altor lucrări timpurii, prolactina în exces acționează direct asupra neuronilor GnRH [3]; totuși, aceștia din urmă exprimă un receptor de prolactină puțin sau deloc [4]. Prin urmare, ar părea că există o cale intermediară care implică alte sisteme neuronale.
Kisspeptinele și receptorii lor: noi jucători fundamentali în axa gonadotropă
Conform reprezentării clasice care prevalează înainte de 2003, axa gonadotropă este alcătuită din neuroni hipotalamici care secretă pulsatil GnRH; acestea stimulează celulele gonadotrope hipofizare, a căror secreție de gonadotropine LH (hormon luteinizant) și FSH (hormon foliculostimulant) este indusă. Aceste gonadotropine stimulează producția de steroizi sexuali de către ovar: estradiol și progesteron la femei. Aceste trei niveluri ale axei gonadotrope sunt legate printr-o reglare complexă care implică un feedback dublu, pozitiv și negativ.
Kisspeptinele, veriga lipsă a deficitului gonadotrop în hiperprolactinemie
Studiul nostru recent publicat a validat această ipoteză [1]. Am dezvoltat un model de șoarece hiperprolactinemic, utilizând micropompe care livrează prolactină continuu timp de patru săptămâni. Rapid, acești șoareci dezvoltă modificări ale ciclicității, cu cicluri neregulate sau chiar inexistente, reproducând astfel patologia umană. Anovulația a fost confirmată de analiza histologică a ovarelor, care a constatat absența corpurilor lutea, semnele obișnuite ale ovulației. Pentru a valida ipoteza unei implicări a kisspeptinei, acestor șoareci hiperprolactinemici li s-au administrat injecții intraperitoneale regulate de kisspeptină sau placebo. Foarte interesant, s-a observat o restaurare a ciclurilor regulate la șoarecii cărora li s-a administrat kisspeptină; a fost însoțită de prezența unui număr normal de corpuri lutea în ovare. În schimb, nu s-a observat nicio îmbunătățire la șoarecii tratați cu placebo. Prin urmare, kisspeptina a redat ciclicitatea normală și ovulația la șoarecii hiperprolactinemici.